梁 毅 柳 飛 周文瑜

（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 210009）

淺析德國藥品監(jiān)管

梁 毅 柳 飛 周文瑜

（中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 210009）

目的：借鑒德國藥品監(jiān)管的經(jīng)驗，完善我國的藥品監(jiān)管工作。方法：對德國藥品監(jiān)管的體系與運作進行分析，找到德國在藥品監(jiān)管方面的突出特點。結(jié)果與結(jié)論：借鑒發(fā)達國家藥品監(jiān)管經(jīng)驗，對于完善我國藥品監(jiān)管有非常重要的意義。

德國；藥品；風險；信息系統(tǒng)

德國是一個聯(lián)邦制的國家，整個國家分為聯(lián)邦、州、地區(qū)三級，共有16個州，14 808個地區(qū),總?cè)丝跀?shù)為8 211萬。德國是我國藥品的主要進口國之一，德國也是我國原料藥主要出口國，對德國藥品監(jiān)管進行研究，是非常重要的工作。

1 德國藥品的概念

德國將用于人體內(nèi)或體表起到如下作用的物質(zhì)或制劑稱為藥物：

（1）用來治愈、減輕、預防和識別疾病、痛苦、肌體損傷和病狀；

（2）用來識別和影響身體的特性、狀況、功能和精神狀態(tài)（診斷用藥）；

（3）用來替代由人體產(chǎn)生的有效成分和體液；

（4）用來消滅和無害化處理病原體，寄生蟲等。藥品分為四類：

（1）新特藥類，按德國《藥品法》（AMG）第49條規(guī)定的處方藥的必選藥，指具有新成分、新療效的藥物，審查和監(jiān)管嚴格，屬于副作用的風險評估級別高的藥物。

（2）仿制藥類，按德國《藥品法》第48條規(guī)定的處方藥的必選藥，指使用多年，療效和副作用基本明確的藥物，但是，副作用大者也與新特藥類一樣進行不良反應報告。

（3）藥劑師必備類藥，包括非處方藥，藥品范圍廣，應用范圍大。

（4）非藥劑師必備藥，比非處方藥管理還要松散，可在普通商店中經(jīng)銷，如：藥用植物、藥茶、口腔及咽部消炎液等[1]。

2 德國藥品監(jiān)管法律法規(guī)與機構(gòu)概況

由于德國是歐盟國家之一，根據(jù)協(xié)定，德國藥品監(jiān)管的法律法規(guī)的制訂必須在歐盟藥品監(jiān)管法律法規(guī)框架下進行，也就是說德國的《藥品法》不得違反《歐盟藥品管理條例》的有關(guān)規(guī)定，《歐盟藥品管理條例》和德國《藥品法》共同構(gòu)成德國藥品監(jiān)管的基本法律。

由于德國是聯(lián)邦制國家，各個州都有立法權(quán)，都可以立法對各自州轄區(qū)內(nèi)的藥品進行監(jiān)管，但是各個州、市（縣）對藥品監(jiān)管的立法，都必須以《歐盟藥品管理條例》和德國《藥品法》為準則，都不得違反這兩個基本法律的規(guī)定或含義。

德國聯(lián)邦政府和各州政府的藥品監(jiān)管部門對藥品、醫(yī)療器械的生產(chǎn)和流通實行聯(lián)合監(jiān)管。聯(lián)邦與各州藥品監(jiān)管部門分工明確，各司其職。聯(lián)邦藥品監(jiān)管部門主要是聯(lián)邦疫苗及血清研究所（Paul－Ehrlich－Institute，PEI）和聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局（BfArM），聯(lián)邦疫苗及血清研究所主管血清、疫苗、血液、骨髓與組織制劑，基因工程方法制造的血液成分等藥品；醫(yī)療器械管理局主管除聯(lián)邦疫苗及血清研究所監(jiān)管以外的醫(yī)療器械和人用藥品，包括新化學藥物和新生物制品，其所監(jiān)管的藥品約占德國所有被批準藥品的85%。這兩個部門都隸屬于德國聯(lián)邦衛(wèi)生部，但都具有一定的獨立性[2]。

3 德國藥品的注冊管理

根據(jù)德國《藥品法》的規(guī)定，任何藥品只有在獲得藥品注冊許可后才能進入市場。德國主管人用藥品注冊申請的受理機構(gòu)是聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局。

3.1 注冊申請人

根據(jù)德國《藥品法》第9條第2款規(guī)定，只有在德國、歐盟或歐共體國家有固定住所的制藥企業(yè)家（pharmazeutischer Unternehmer）才有資格進行藥品注冊申請。根據(jù)《藥品法》第4條第18款規(guī)定，制藥企業(yè)家是指將藥品在其名下投放市場的人。根據(jù)《藥品法》第21條第3款規(guī)定，藥品注冊申請必須由制藥企業(yè)家提出，制藥企業(yè)家必須委托一名具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員（注冊專員），進行藥品注冊工作，比如負責收集藥品副作用方面的信息，并進行分析評估，與當?shù)厮幤繁O(jiān)管部門進行必要的溝通等。制藥企業(yè)家也必須同時向藥廠所在州的藥品監(jiān)管部門申報其申請藥品上市許可的申請。如想把在歐盟及歐共體以外生產(chǎn)的藥品投放德國市場，必須向聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局申請藥品進口許可證。

3.2 注冊程序

德國的申請藥品注冊程序有本國程序和歐盟程序，如選擇本國程序，該藥品獲準注冊后只能在德國銷售；如選擇歐盟程序，該藥品獲準注冊后獲可在歐盟國家銷售。歐盟程序又分集中程序和相互承認程序兩種。如選擇集中程序，就必須向總部設在倫敦的歐盟藥品評審委員會（EMEA）申請注冊，批準后便可在歐盟所有成員國銷售，值得注意的是，生物技術(shù)藥品，只能選擇集中程序。如選擇相互承認程序，藥品生產(chǎn)廠商則不必向歐盟藥品評審委員會（EMEA）申請注冊，向本國藥品監(jiān)管部門提出申請就可以。由于集中程序和相互承認程序，進行注冊的時限、文件、方式等不同，制藥廠商可以根據(jù)自己的實際情況進行選擇。

3.3 注冊文件

德國藥品注冊文件要求為CTD格式，也就按申請表要求，填寫申請人和藥廠有關(guān)信息、藥品名稱、藥品成份、化學結(jié)構(gòu)、藥理作用、適用范圍、禁忌癥、副作用、與其它藥的相互作用、用量、藥品生產(chǎn)工藝簡介、服用方式和療程、包裝規(guī)格、保質(zhì)期和保存方法以及藥品質(zhì)量控制方法外，申請市場準入時還需提供以下必備文件：藥品生產(chǎn)許可證或進口許可證，藥品質(zhì)量、藥理與毒理分析報告及臨床試驗報告，藥品質(zhì)量、功能和安全可靠性的檢驗報告。

德國對藥品質(zhì)量、藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告的內(nèi)容和格式均有統(tǒng)一規(guī)定。藥品注冊申請時需提供哪些文件，取決于該藥的藥理作用是否已經(jīng)科學論證和實踐證明。根據(jù)歐盟2003/63號指令，如藥品的藥理作用已為人所知，且被證明符合“完善建立的藥品使用規(guī)范”（well established medicinal use），則可引用以前的醫(yī)學專著代替藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告。如申請注冊藥品的藥效在醫(yī)學史上鮮為人知，則必須提供藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告，證明其藥效的安全可靠性。BfArM在作出審批決定前將聽取由專家組成的注冊評審委員會的意見。

藥品注冊申請，如果按本國程序，有關(guān)注冊文件必須使用德文。其他程序，則使用英文。

3.4 注冊時限與費用

根據(jù)德國《藥品法》第27條第一款規(guī)定，BfArM對選擇本國程序的藥品注冊申請的審批時間為7個月。但鑒于目前藥品注冊申請數(shù)量多，BfArM不能保證在規(guī)定期限內(nèi)完成評審工作。一般而言，審批時間的長短取決于注冊申請表及必備文件的質(zhì)量。如申請注冊的藥品系對迄今醫(yī)治不了的疑難雜癥有明顯療效的創(chuàng)新藥，可申請加快審批手續(xù)，BfArM力爭在最短時間內(nèi)審批完畢。在德國，藥品注冊的有效期為5年。有效期結(jié)束3個月前必須申請續(xù)展，否則該藥將被廉價銷售后在兩年內(nèi)禁止上市。每次續(xù)展的有效期亦為5年。如對已經(jīng)獲得注冊許可的藥品做小的變更，需向BfArM申報備案；如系大的變更，則需向BfArM申請，獲準后方可實施。另據(jù)歐盟2004年第27號關(guān)于修改藥品注冊續(xù)展的指令（2004/27/EG），藥品注冊每5年續(xù)展一次的規(guī)定將改為5年后自動續(xù)展[3]。

根據(jù)德國《藥品法收費條例》（AMG-KostV），德國對注冊含新活性成分的處方藥、普通原料藥品等，在藥品注冊活動中都要收取注冊費用，如果進行再注冊或補充注冊等，費用可以根據(jù)情況減少或減免。如果選擇相互承認程序注冊藥品，則需在原來注冊費用的基礎(chǔ)上再加收數(shù)額不等的注冊費。藥品注冊許可證續(xù)展也需要收費，此外，還有名目繁多的各種費用。如果藥品需要進行結(jié)構(gòu)測定或進行必要的臨床試驗，在德國，藥品注冊的費用少則幾十萬歐元，多則幾千萬歐元。

4 德國藥品監(jiān)管

4.1 藥品的廣告管理

德國法律對藥品分類廣告有嚴格的限制。所有處方藥一律禁止向公眾作廣告宣傳，但允許在醫(yī)藥專業(yè)雜志上刊登廣告。非處方藥允許在公共媒體上作廣告宣傳。各州藥品監(jiān)管部門負責對藥品廣告的監(jiān)督，主要審查廣告內(nèi)容是否與上市許可的申請材料一致，是否與藥品說明書與標簽所陳述的內(nèi)容保持高度的一致，如果有違背的情況，將受到非常嚴厲的處罰。

4.2 藥品的價格管理

在德國，藥品的出廠價格原則上由制藥商自行確定，但受聯(lián)邦衛(wèi)生與社會保障部及聯(lián)邦醫(yī)生和醫(yī)療保險機構(gòu)委員會的監(jiān)督。制藥商一般根據(jù)藥品的研發(fā)費用及其在臨床試驗和推銷階段所需要的成本，結(jié)合藥品的銷售的價格或利潤預期，確定藥品的出廠價格。德國《藥品價格條例》（AMPreisV）規(guī)定了藥品在批發(fā)和零售及急救服務等中間環(huán)節(jié)的最高加價幅度。加價幅度取決于藥品單價，單價越低，加價幅度越高，但最高不得超過68%。

4.3 藥品廠商的監(jiān)管

德國各州藥品監(jiān)管部門原則上每兩年對制藥廠和藥房進行一次檢查。檢查一般在正常的營業(yè)時間內(nèi)進行，且不需事先通報。每次檢查的結(jié)果必須要有書面?zhèn)浒?。藥品生產(chǎn)企業(yè)第一次生產(chǎn)的藥品上市后要進行跟蹤檢驗，5年內(nèi)至少要在官方實驗室里對藥品做一次質(zhì)量檢測。對藥品廠商的檢查，分為質(zhì)量體系的檢查，如GMP檢查等和藥品質(zhì)量取樣檢測兩個部分，藥品質(zhì)量檢測嚴格按《歐洲藥典》規(guī)定的項目進行檢測，值得一提的是，對植物藥的檢測比較寬簡，主要是檢查其微生物情況，對植物藥這些成分比較難以確定的藥品檢測，主要通過半成品的檢測進行。

4.4 藥物的風險通報與不良反應監(jiān)測與報告

德國認為，所謂藥物風險，就是指藥品發(fā)生的不良反應、相互作用(交叉反應)、負面報告、抗藥性、濫用、錯用、依賴性等；藥物缺陷：如質(zhì)量、容器、標識、包裝說明書、假冒偽劣等。藥品風險分兩級，第一級為可指出藥品不良反應可能性的風險；第二級為對危害健康有懷疑根據(jù)的，即有產(chǎn)生不良反應相當可能性的藥品。藥品廠商有義務向藥品監(jiān)管部門進行風險通報，藥品廠商必須在企業(yè)設立藥商信息員，藥商信息員由藥品監(jiān)管部門備案，如果發(fā)生藥物風險，藥商信息員必須在24小時內(nèi)向藥監(jiān)部門報告，這種迅速地及時報告藥物風險也是藥品監(jiān)管部門檢查與監(jiān)督藥品廠商的重要內(nèi)容藥監(jiān)局主查內(nèi)容，藥品監(jiān)管部門通過自己建立的信息系統(tǒng)，把藥物風險情況在7天內(nèi)通報各地，實現(xiàn)信息共享和藥物風險警示。藥品監(jiān)管部門評估信息后作出處理意見，如撤回，進行動物試驗或臨床試驗等。

5 藥品信息系統(tǒng)

德國藥品監(jiān)管活動中一個最具特色的工作就是建立完整的“藥品信息系統(tǒng)”(AMIS)。除了藥品監(jiān)管部門、醫(yī)藥工商企業(yè)，即使一般社會公眾也可以在這個信息系統(tǒng)中檢索到有關(guān)藥品的信息。藥品信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫分為兩部分：一是藥品信息庫及其變更數(shù)據(jù)信息庫 ；二是藥物成分信息庫，包括藥物成分、輔料成分及雜質(zhì)的數(shù)據(jù)信息。這些藥品（藥物）包括已經(jīng)得到德國藥品監(jiān)管部門的注冊許可，或是正在注冊或注冊和注冊許可已被取消。這些藥品（藥物）的信息包括：藥品名，申請?zhí)?處理號(ENR)，許可號，申請人，頒發(fā)許可日期，變更事項以及有助于確認該藥品（藥物）的必要信息等。藥品信息庫的建立和維護由聯(lián)邦藥物和醫(yī)療器械管理局（BfArM）、聯(lián)邦消費者保護和食品安全局以及聯(lián)邦疫苗及血清研究所（Paul－Ehrlich－Institute，PEI）共同負責。

除了這個官方數(shù)據(jù)庫以外，還有許多非官方的相關(guān)數(shù)據(jù)庫，包括醫(yī)療診治數(shù)據(jù)庫、藥物流行病學研究數(shù)據(jù)庫等，這些數(shù)據(jù)庫搜集藥品臨床使用數(shù)據(jù)，為上市后藥品不良反應的監(jiān)測和研究提供幫助。由于這些數(shù)據(jù)庫的非官方性質(zhì)，因此，數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)的真實性和有效性以及與相關(guān)法律的符合性都在藥品監(jiān)管部門的考量與規(guī)范之中。

6 結(jié)語

我國與德國雖然相差很大，但是，德國在藥品監(jiān)管方面的成功經(jīng)驗值得我們借鑒。首先，在藥品注冊中，根據(jù)德國聯(lián)邦藥品法（AMG）的規(guī)定，在德國申請藥品注冊可選擇本國程序也可以選擇歐盟程序，藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系規(guī)范化工作，既可以執(zhí)行本國標準也可以執(zhí)行歐盟（包括歐盟其他成員國）GMP標準，甚至可以執(zhí)行其他國家如美國或日本等標準。這樣，不僅可以提高監(jiān)管資源的利用效率，也為其他國家產(chǎn)品進入德國提供便利，降低了本國企業(yè)或其他國企業(yè)的注冊等活動成本。

其次，在藥品上市前、上市后，藥品全部生命周期過程中，強調(diào)風險管理。德國十分重視藥品生命周期中的風險規(guī)劃管理，因為，藥品監(jiān)管部門認為藥品研究、生產(chǎn)、流通、使用等條件是人為設計的，范圍較窄，不能完全反應上市后的實際使用條件。實行藥品風險規(guī)劃，有利于及時發(fā)現(xiàn)和控制藥物上市后風險。醫(yī)藥企業(yè)有責任和義務及時地將在企業(yè)運營中獲取的有關(guān)藥品風險報告呈報各級主管人員。根據(jù)聯(lián)邦藥品法（AMG）第62條規(guī)定，有關(guān)的聯(lián)邦機構(gòu)必須對藥品使用過程中產(chǎn)生的直接或間接的風險進行采集、評估并采取相應的措施。德國包括歐盟對藥品風險管理的規(guī)定大致分為兩個方面，首先對于藥品監(jiān)管機構(gòu)，其責任是收集藥品風險信息，評估信息并采取相應的協(xié)調(diào)措施，必要時發(fā)出藥物危險通報，協(xié)調(diào)企業(yè)之間相互通報。其次，對于醫(yī)藥工商企業(yè)應制定統(tǒng)一標準機制和工作程序，管理藥品風險的信息采集、評估和報告，包括對員工在藥品風險管理工作的培訓。我國由于生產(chǎn)力發(fā)展，以及社會文化發(fā)展包括制度設計等諸多原因，醫(yī)藥工商企業(yè)對藥品風險管理乃至質(zhì)量管理規(guī)范標準等有效的藥品風險管理措施認識不清，企業(yè)作為藥品質(zhì)量風險防范第一責任人應承擔的義務遠未得到落實。實踐中，大量的藥品風險控制都是由政府有關(guān)部門包辦甚至代替，除了占用了大量的行政資源外，最關(guān)鍵的問題是這樣的工作效率很低下。這必須通過全社會各個方面的共同努力來解決問題。

第三，公開透明的藥品監(jiān)管信息體系和運作機制的建立。如上所述，德國建立了完整的藥品信息系統(tǒng)，這個無論對于醫(yī)藥工商企業(yè)，或者藥品監(jiān)管部門，甚至藥品使用和病患者都能非常方便的對有關(guān)自己所需要的藥品信息進行查閱，不但可以信息共享，提高各自工作效率，還可以提高藥品監(jiān)管的透明度，有效防范藥品風險。

[1] 李水福.淺談德國藥品監(jiān)管[J].中藥研究與信息，2005，(2):151.

[2] 邱澄宇.德國食品安全監(jiān)管給我們的啟示[J].中國食品藥品監(jiān)管，2007，(1):67.

[3] 何麗行.論中國食品安全監(jiān)管法問題與對策——德國經(jīng)驗借鑒[J].中國農(nóng)業(yè)科技導報，2009，(5):301.

Brief Comment of Drug Supervision and Management in Germany

Liang Yi Liu Fei Zhou Wenyu
（China Pharmaceutical University, Nanjing, 210009）

Objective: Referenced with the experiences from drug supervision in Germany, to improve drug supervision in China.Method:By analyzing the system of drug supervision in Germany and its working process, to find the conspicuous features in drug supervision in Germany.Results and conclusion:Referenced with the experiences from drug supervision in Germany has significant meaning in improvement of drug supervision in China.

Germany; drug; risk; information system

R951

A

1008-455X(2012) 03-0028-04

2012-02-07

梁毅（1969－），男，副教授，碩士研究生導師，主要從事藥品質(zhì)量管理與監(jiān)督的研究和教學工作。

Tel：13951847458 E-mail：ly606@sohu.com