潘 純，楊 毅，邱海波

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210009)

嚴(yán)重感染(Severe sepsis)和感染性休克(Septic shock)是全身性感染導(dǎo)致的以器官功能損害為特征的臨床綜合征［1］。盡管抗生素以及復(fù)蘇治療近年來取得了長足的進(jìn)步，但是重癥感染仍然是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，病死率高達(dá)30% ～70%，早期診斷和治療重癥感染能夠明確降低患者的病死率［2］。所以，探索重癥感染患者的早期診斷策略，并給予規(guī)范有效的治療措施，是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。

1 重癥感染早期診斷

1.1 臨床表現(xiàn)在指導(dǎo)重癥感染早期診斷的價(jià)值重癥感染的診斷是患者存在感染合并全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，并且引起器官功能的損傷，但SIRS的出現(xiàn)并不是診斷感染的敏感和特異性指標(biāo)。Shapiro等研究發(fā)現(xiàn)，在3102例可能存在感染的患者中，SIRS的表現(xiàn)并不是感染的預(yù)測指標(biāo)，并且患者剛進(jìn)入急診治療時(shí)，僅僅只有34%重癥感染和24%感染性休克的患者符合SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。所以依據(jù)SIRS的表現(xiàn)并不能早期診斷重癥感染。器官功能損傷的數(shù)量可以用于重癥感染患者病情的評(píng)價(jià)。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，重癥感染患者每增加一個(gè)器官功能的損傷，其病死率危險(xiǎn)比增加82%［3］。此外，一些疾病危重程度評(píng)價(jià)系統(tǒng)和重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit，ICU)器官功能損傷評(píng)價(jià)系統(tǒng)也可以用于評(píng)價(jià)重癥感染患者的病情和預(yù)后。序貫性器官功能衰竭評(píng)價(jià)(sequential organFailure assessment，SOFA)也可以用于重癥感染患者的病情評(píng)價(jià)。Jones等納入248例重癥感染患者，發(fā)現(xiàn)在患者入院時(shí)給予SOFA評(píng)分評(píng)價(jià)b重癥感染患者的病情，能夠早期預(yù)測患者住院病死率［4］。

由于缺乏特異性的臨床癥狀及體征，使得重癥感染的早期診斷以及嚴(yán)重性的評(píng)估變得非常困難。所以臨床早期診斷重癥感染，可能不能僅僅依靠患者的臨床表現(xiàn)，而需要更多的輔助檢查手段。

1.2 乳酸有助于重癥感染的早期識(shí)別 對(duì)于存在感染可疑的患者，血乳酸水平的升高有助于診斷患者重癥感染，并且評(píng)價(jià)患者的預(yù)后。Mikkelsen等研究發(fā)現(xiàn)，血乳酸的升高有助于早期識(shí)別重癥感染的發(fā)生，并且提示重癥感染患者的不良預(yù)后［5］。Broder等證實(shí)，當(dāng)重癥患者乳酸大于4 mmol/L，其病死率上升至87%，而對(duì)于乳酸在2.5～3.9 mmol/L的患者，其病死率也較乳酸低于2.5 mmol/L的患者升高一倍［3］。Jones等發(fā)現(xiàn)，與早期目標(biāo)指導(dǎo)治療(EGDT)標(biāo)準(zhǔn)治療比較，在感染性休克6小時(shí)達(dá)到EGDT基礎(chǔ)上，維持乳酸清除率大于10%，能夠降低6%患者住院病死率［4］。乳酸和乳酸清除率的監(jiān)測已經(jīng)納入感染性休克治療指南，并且作為重癥感染和感染性休克的重要監(jiān)測指標(biāo)進(jìn)行推薦。

1.3 微循環(huán)監(jiān)測能夠早期診斷重癥感染 嚴(yán)重感染在器官功能損傷前即出現(xiàn)微循環(huán)的改變。嚴(yán)重感染時(shí)微循環(huán)的改變是以微循環(huán)血流分布的異質(zhì)性和微循環(huán)灌注減少為特征。De Backer和Spronk等的研究均表明，嚴(yán)重感染時(shí)是以微循環(huán)“小”血管中的灌注血管減少為主，而“大”血管中灌注血管無明顯減少，提示早期嚴(yán)重感染患者存在微循環(huán)障礙［7，8］。Sakr等研究顯示，重癥感染患者24小時(shí)內(nèi)毛細(xì)血管灌注未恢復(fù)與不良預(yù)后相關(guān)［9］，與Rivers的研究結(jié)論一致。提示監(jiān)測重癥感染患者微循環(huán)的變化有助于重癥感染的早期識(shí)別和預(yù)后的判斷。

1.4 生物標(biāo)記物在指導(dǎo)重癥感染早期診斷的價(jià)值生物標(biāo)記物作為全身性感染的診斷指標(biāo)，在臨床上起著重要的作用［10］。然而，生物標(biāo)記物僅能作為協(xié)助診斷的指標(biāo)，而不能作為明確診斷的指標(biāo)。Pierrakos等發(fā)現(xiàn)各種研究包括了178種不同的全身性感染生物標(biāo)記物，但是沒有一個(gè)生物標(biāo)記物的診斷價(jià)值令人滿意［11］。生物標(biāo)記物在不同患者群體，不同疾病以及不同的感染病原體的情況，其意義完全不同。

1.4.1 C反應(yīng)蛋白(CRP) 許多研究證實(shí)了在重癥感染中CRP濃度明顯升高［12］。但是臨床研究結(jié)果顯示CRP的診斷精確性范圍較大，靈敏度為30%～97.2%，特異度為75% ～100%，陽性預(yù)計(jì)值為31% ～100%，陰性預(yù)計(jì)值為81% ～97%［13］。從上述結(jié)果可以看出，CRP作為重癥感染的排除性診斷，具有較高的臨床意義。

1.4.2 降鈣素原(PCT)PCT在重癥感染診斷價(jià)值較高，主要與內(nèi)毒素介導(dǎo)有關(guān)，因此在細(xì)菌感染特別是革蘭氏陰性桿菌感染時(shí)其診斷價(jià)值更大。Cuquemelle等針對(duì)H1NI患者的研究顯示，合并細(xì)菌感染的患者PCT明顯升高，而未合并細(xì)菌感染的患者PCT無明顯升高［14］。各研究結(jié)果顯示PCT對(duì)于全身性感染的診斷價(jià)值其靈敏度為74.8%～100%，特異度為 70% ～100%，陽性預(yù)計(jì)值為 55% ～100%，陰性預(yù)計(jì)值為56.3% ～97%［15］。盡管 PCT較其他生物標(biāo)記物的診斷價(jià)值有所提高，仍然不能很好鑒別感染或非感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)。

1.4.3 髓系細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)TREM-1是免疫球蛋白超家族的成員之一，可選擇性表達(dá)于中性粒細(xì)胞和高表達(dá)CD14的單核細(xì)胞。臨床研究表明，當(dāng)設(shè)定TREM-1閾值為60 μg/L時(shí)，診斷感染的敏感性為96%，特異性為89%［16］。由于不同病因以及不同的檢測方法可能導(dǎo)致不同結(jié)果，因此，TREM-1在膿毒癥診斷中的應(yīng)用價(jià)值仍有待更多更大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

1.4.4 生物標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用 盡管目前存在全身性感染的生物標(biāo)記物多種多樣，然而單一指標(biāo)其診斷價(jià)值都不夠精準(zhǔn)。Gibot等研究發(fā)現(xiàn)，PCT聯(lián)合sTREM-1和多核白細(xì)胞CD64指數(shù)較單一指標(biāo)預(yù)測全身性感染的敏感性和特異性高［17］。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，CRP聯(lián)合白介素6(IL-6)或PCT等指標(biāo)其預(yù)測全身性感染的價(jià)值并不比CRP單一指標(biāo)高［18］。目前生物標(biāo)記物的聯(lián)合應(yīng)用仍需要臨床進(jìn)一步的研究。

2 重癥感染的治療

重癥感染早期診斷的目的是早期治療以期降低重癥感染患者的病死率。目前重癥感染及感染性休克的治療流程逐漸形成了統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，而且按照指南的早期積極治療能夠?qū)⒒颊叩牟∷缆蕪?7%降至30.8%［11］，所以，早期規(guī)范化臨床醫(yī)師針對(duì)重癥感染患者的治療措施能夠降低患者的預(yù)后。

2.1 早期積極有效的抗感染治療 ①感染源的篩查:及早明確感染源及致病菌利于感染的控制。床邊B超及影像學(xué)檢查有助于篩查可疑的感染灶，此外，在抗生素使用之前對(duì)重癥感染患者需要留取不同部位的血培養(yǎng)標(biāo)本:至少1份外周血和每根導(dǎo)管的導(dǎo)管血(導(dǎo)管留置大于48小時(shí))，對(duì)相應(yīng)可疑感染部位，還應(yīng)留取培養(yǎng)，如尿培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、傷口培養(yǎng)、痰培養(yǎng)或引流液培養(yǎng)，以利于目標(biāo)抗生素的選擇［11］。另外，對(duì)于懷疑真菌感染的患者，1，3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)、甘露聚糖和抗甘露聚糖抗體試驗(yàn)可以用于真菌感染的早期診斷［19］。②抗生素的使用:早期有效的抗生素治療能夠明顯降低嚴(yán)重感染和感染性休克的病死率。一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)重癥感染和感染性休克，應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)給予有效的抗生素治療，抗生素可以單用或者聯(lián)合，其抗菌譜應(yīng)該能夠覆蓋可疑病原菌。值得強(qiáng)調(diào)的是，抗生素的選擇還需關(guān)注其組織穿透能力，保證有足夠的組織濃度殺滅感染源的病原菌?；颊咴谥委熯^程中，每日都需要對(duì)抗生素療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期目標(biāo)性抗感染治療以降低細(xì)菌耐藥、抗生素毒性和治療費(fèi)用［20，21］。一些生物標(biāo)志物可以指導(dǎo)抗生素的停用，比如，對(duì)于一些患者有感染癥狀，但沒有感染源的依據(jù)，治療后PCT的降低則提示可以停用經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療［22］?？股刂委煹寞煶虨?～10日，但對(duì)于一些重癥感染患者，如療效不佳、存在感染源引流障礙、一些真菌和病毒感染及免疫功能缺陷的患者，抗生素治療療程需要適當(dāng)延長?？共《局委煈?yīng)該盡可能的早，并且同時(shí)留取標(biāo)本實(shí)施實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)和病毒培養(yǎng)以明確病原。因此，早期經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療不僅覆蓋面要廣，而且需要早期給藥，確保療效。

2.2 早期目標(biāo)性的血流動(dòng)力學(xué)管理 容量復(fù)蘇和應(yīng)用血管活性藥物是感染性休克重要的循環(huán)支持手段。依據(jù)2012年感染性休克指南，當(dāng)患者出現(xiàn)組織低灌注時(shí)(持續(xù)低血壓或者血乳酸≥4 mmol/L)，臨床醫(yī)師就應(yīng)開始給予液體復(fù)蘇，并且在復(fù)蘇6小時(shí)內(nèi)達(dá)到有效目標(biāo):①中心靜脈壓在8～12 mmHg，②平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg，③尿量維持在0.5 ml/(kg·min)，④中心靜脈或者混合靜脈血氧飽和度分別大于70%或65%［16］。臨床研究表明，早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療能夠?qū)⒅匕Y感染和感染性休克患者病死率降低10% ～16%［2，23］。目前認(rèn)為晶體液、白蛋白和分子量＜200 Da并且取代基≤0.4的羥乙基淀粉可以用來重癥感染和感染性休克的液體復(fù)蘇治療。對(duì)于存在有效循環(huán)血量不足的重癥感染患者，晶體液復(fù)蘇劑量至少30 ml/kg，或者相應(yīng)的白蛋白劑量［24，25］。在液體復(fù)蘇過程中，如果患者中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)＜70%或者乳酸清除率持續(xù)低于10%，為提高氧輸送的基礎(chǔ)上建議給予輸注濃縮紅細(xì)胞以達(dá)到血細(xì)胞比容大于30%，并且/或者給予多巴酚丁胺持續(xù)靜脈泵入以提高心輸出量［20］。經(jīng)過積極的容量復(fù)蘇，平均動(dòng)脈壓(MAP)仍＜65 mm-Hg，可應(yīng)用血管活性藥物。去甲腎上腺素是重癥感染和感染性休克患者使用血管活性藥物的第一選擇，腎上腺素和血管加壓素也可以用來聯(lián)合或替代去甲腎上腺素維持患者的血壓，而對(duì)于存在顯著的左心室收縮功能障礙或者心率較慢而沒有心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的患者，才可以選擇使用多巴胺，但小劑量多巴胺并無腎臟保護(hù)作用。

2.3 免疫和內(nèi)分泌調(diào)理 ①糖皮質(zhì)激素:目前不再推薦常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療感染性休克。但經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇治療仍需升壓藥來維持血壓的感染性休克病人，推薦靜脈使用中小劑量糖皮質(zhì)激素，可以給予每天200 mg氫化可的松治療。②強(qiáng)化血糖控制:對(duì)于重癥感染患者連續(xù)2次血糖監(jiān)測大于180 mg/dL時(shí)，應(yīng)當(dāng)給予患者制定血糖控制流程，其目標(biāo)血糖應(yīng)控制在＜180 mg/dL。當(dāng)患者在接受葡萄糖輸注和同步胰島素泵入治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)每1～2小時(shí)監(jiān)測一次血糖，當(dāng)血糖值和胰島素泵入劑量穩(wěn)定時(shí)，可以4小時(shí)監(jiān)測一次。當(dāng)患者出現(xiàn)低血糖的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)及時(shí)調(diào)整胰島素治療方案［21］。③其他藥物:大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，免疫球蛋白、活化蛋白C等藥物在臨床上并不能改善重癥感染及感染性休克患者的病死率，所以不推薦臨床使用免疫球蛋白和活化蛋白C常規(guī)應(yīng)用于重癥感染和感染性休克患者的治療［26，27］。

2.4 器官支持治療 嚴(yán)重感染導(dǎo)致多器官功能損害，是其高病死率的重要原因。不僅要加強(qiáng)嚴(yán)重感染早期的處理，一旦合并器官功能衰竭，應(yīng)注意衰竭器官的支持。

2.4.1 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)與機(jī)械通氣對(duì)于重癥感染合并ARDS患者，應(yīng)給予6 ml/kg潮氣量機(jī)械通氣，控制平臺(tái)壓≤30 cmH2O，而且對(duì)一些患者可以存在允許性高碳酸血癥［28，29］。對(duì)于重癥感染引起的ARDS，應(yīng)給予高呼氣末正壓(PEEP)聯(lián)合肺復(fù)張以維持肺復(fù)張。對(duì)于氧合指數(shù)小于100的患者，可以給予俯臥位通氣以改善氧合［30，31］。從預(yù)防呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的角度，如果患者病情允許，建議患者床頭抬高30～45°。對(duì)于重癥感染引起的ARDS患者，在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，建議給予限制性液體管理策略，以改善氧合［27］。機(jī)械通氣期間應(yīng)客觀評(píng)估患者病情，適時(shí)進(jìn)行自主呼吸測試(SBT)和脫機(jī)試驗(yàn)，做出合理的臨床決策，盡早脫機(jī)拔管，盡可能縮短機(jī)械通氣時(shí)間。

2.4.2 應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防 所有嚴(yán)重感染患者都應(yīng)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)的重癥感染和感染性休克患者應(yīng)常規(guī)給予應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防治療，可以給予H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑。當(dāng)患者存在應(yīng)激性潰瘍時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑的治療效果要優(yōu)于H2受體阻滯劑。

2.4.3 預(yù)防深靜脈血栓形成(DVT) 嚴(yán)重感染者DVT發(fā)生的危險(xiǎn)性高，若無禁忌證，應(yīng)使用小劑量肝素或低分子肝素預(yù)防DVT。有肝素使用禁忌證(血小板減少、重度凝血病、活動(dòng)性出血、近期腦出血)的患者，推薦使用物理性的預(yù)防措施(彈力襪、間歇加壓裝置)。對(duì)于嚴(yán)重感染和有DVT史的高?；颊?，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用藥物和物理性預(yù)防措施。

2.4.4 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜與肌松 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物能夠減輕應(yīng)激反應(yīng)，提高患者對(duì)ICU操作的耐受性。通常的鎮(zhèn)靜目標(biāo)是Ramsay評(píng)分3～4分。鎮(zhèn)靜目標(biāo)應(yīng)在治療開始時(shí)就明確，并隨著病情狀態(tài)變化隨時(shí)評(píng)估。每天需間斷鎮(zhèn)靜，重新評(píng)估，有助于縮短機(jī)械通氣時(shí)間、氣管切開率和ICU住院時(shí)間，且減少鎮(zhèn)靜劑的用量，降低醫(yī)療費(fèi)用。對(duì)于重癥感染而不合并ARDS的患者，目前不建議使用肌松藥，但如果患者必需給予肌松治療，應(yīng)當(dāng)間斷給予負(fù)荷量或持續(xù)靜脈輸注，同時(shí)使用四連刺激(train of four)監(jiān)測肌松的效果。對(duì)于重癥感染導(dǎo)致的ARDS患者，肌松藥物使用的時(shí)間不超過48小時(shí)。

2.4.5 營養(yǎng) 在患者診斷重癥感染和感染性休克48小時(shí)內(nèi)，應(yīng)給予患者經(jīng)口或經(jīng)胃管給予營養(yǎng)，在患者能夠耐受的情況下，可給予低劑量的腸內(nèi)營養(yǎng)治療(最高500 cal/d)，保持腸道的功能。在患者診斷重癥感染和感染性休克7天內(nèi)，應(yīng)給予患者靜脈使用葡萄糖及腸內(nèi)營養(yǎng)，而并不是給予全腸外營養(yǎng)治療或腸外聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療。

總之，對(duì)于重癥感染的早期診斷可以依賴于臨床醫(yī)師對(duì)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及一些生物標(biāo)記物明確;針對(duì)嚴(yán)重感染和感染性休克的治療，積極的抗感染治療、早期目標(biāo)性的血流動(dòng)力學(xué)管理能夠取得較為明顯的療效。然而，如何將早期診斷重癥感染的策略結(jié)合有效的治療措施，形成嚴(yán)重感染治療的系統(tǒng)性診療方案，仍是當(dāng)前特別值得考慮的方向。

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