陳 琦，于凱江

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院ICU，黑龍江 哈爾濱 150086)

膿毒癥(Sepsis)是臨床常見(jiàn)急危重癥，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)膿毒性休克(septic shock)、多器官多功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其實(shí)質(zhì)是由內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、凝血系統(tǒng)和多種炎癥介質(zhì)之間復(fù)雜相互作用引起的反應(yīng)全身性炎癥反應(yīng)。在世界范圍內(nèi)，膿毒癥每年有3‰的居民發(fā)病［1］，而我國(guó)膿毒癥的病死率更高，約45%［2］。因此，早期、高效、積極地治療膿毒癥還是危重癥治療上的一大難題。膿毒癥可進(jìn)展為嚴(yán)重的敗血癥、感染性休克敗血癥，最后甚至是多器官功能衰竭(MOF)［3］。由膿毒癥進(jìn)展為嚴(yán)重?cái)⊙Y和感染性休克的死亡率分別為50%和68%［4］。5% ～50%的嚴(yán)重?cái)⊙Y和感染性休克患者合并有急性腎損傷(AKI)，其風(fēng)險(xiǎn)性隨著血培養(yǎng)陽(yáng)性和日益惡化的臨床癥狀的發(fā)生而增加［5］。

目前，連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)在膿毒癥的治療作用主要有兩方面:第一是腎臟替代治療(RRT)本身具有清除炎性介質(zhì)，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的作用;第二是CRRT作為一種免疫調(diào)節(jié)工具，改善嚴(yán)重?cái)⊙Y和膿毒性休克的預(yù)后［6］。CRRT通過(guò)對(duì)流(通過(guò)半透膜的液體移動(dòng)產(chǎn)生的壓力梯度引起的溶質(zhì)拖移)清除溶質(zhì)，與傳統(tǒng)的間歇性血液透析(IHD)相比有助于中分子物質(zhì)的清除，使用CRRT治療感染性休克會(huì)獲得更好血流動(dòng)力學(xué)耐受性［7］。自連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過(guò)應(yīng)用于臨床以來(lái)，CRRT近15年得到了飛速發(fā)展［8］，而高容量血液濾過(guò)(high volume hemofihration，HVHF)是在標(biāo)準(zhǔn)CRRT的基礎(chǔ)上應(yīng)運(yùn)而生的一項(xiàng)血液凈化技術(shù)。本文將對(duì)HVHF的相關(guān)概述、應(yīng)用條件、現(xiàn)存爭(zhēng)議和實(shí)際運(yùn)用幾個(gè)方面做如下綜述。

1 HVHF的相關(guān)概述

1992年Crootendorst等［9］在內(nèi)毒誘導(dǎo)豬體克的模型中發(fā)現(xiàn)，證實(shí)增加超濾量可改善接受內(nèi)毒素注射豬的血流動(dòng)力學(xué)，HVHF(置換6 L/h)能明顯改右心室功能。此后以Ronco等［10］為代表的許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者圍繞HVHF的置換量、作用機(jī)制等展開(kāi)了大量卓有成效的研究工作，使HVHF成為近10年來(lái)危重病醫(yī)學(xué)的重要進(jìn)展之一。直到2000年，Ronco等發(fā)表的一項(xiàng)大型臨床前瞻隨機(jī)試驗(yàn)(PRTs)證實(shí):連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)增加超濾率至35 mr/(kg·h)可改善急性腎功能衰竭(ARF)患者預(yù)后。這一研究被有些學(xué)者稱之為血液濾過(guò)治療的“爆炸”性事件。與此同時(shí)，HVHF概念應(yīng)運(yùn)而生。2001年Bellomo R等［11］提出連續(xù)性血液凈化治療劑量可分為“腎臟替代治療劑量”和“膿毒癥治療劑量”。2004年有學(xué)者提出了間歇式高容量血液濾過(guò)(PHVHF)的治療模式［12］。

HVHF是在CVVH的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一種血液凈化模式，通過(guò)增加置換液輸入量進(jìn)一步提高對(duì)大中分子溶質(zhì)的對(duì)流清除，是CRRT的一種重要模式。HVHF增加溶質(zhì)濾過(guò)率主要通過(guò)增加炎癥介質(zhì)清除率的途徑，增加膜孔直徑和通透性，聯(lián)合應(yīng)用血漿分離和吸附完成。即利用傳統(tǒng)濾膜行HVHF，并頻繁更換濾膜，利用大孔徑濾膜進(jìn)行低容量濾過(guò)，例如截留點(diǎn)大于100 kD的聚砜膜，膜篩系數(shù)增加和對(duì)大分子物質(zhì)的吸附增加。盡管近年來(lái)已經(jīng)在臨床中得到廣泛應(yīng)用，對(duì)于HVHF的治療劑量，卻尚無(wú)定論?！澳I臟替代治療劑量”主要用于糾正氮質(zhì)血癥，而“膿毒癥治療劑量”則還通過(guò)對(duì)流與吸附清除在膿毒癥和MODS中起重要致病作用的炎性介質(zhì)。2000年Ronco等［10］提出超濾率 20 ～35 ml/(kg·h)為傳統(tǒng)劑量，＞42.8 ml/(kg·h)則可以認(rèn)為是大劑量。2001年Bellomo等［11］將超濾量＞60 L/d定義為HVHF，并且證實(shí)增加治療劑量能提高患者存活率。2001年ISCCN建議將血液濾過(guò)根據(jù)置換液量不同分類:＜35 ml/(kg·h)是極低容量血液濾過(guò)，35～50 ml/(kg·h)是低容量血液濾過(guò)，50～100 ml/(kg.h)是高容量血液濾過(guò)，而＞100 ml/(kg·h)屬于極高容量血液濾過(guò)［12］。ISCCN認(rèn)為極低容量血液濾過(guò)對(duì)于ICU患者是不充分的劑量，低容量血液濾過(guò)是ICU的腎臟劑量，而高容量血液濾過(guò)是ICU 的膿毒血癥劑量［13］。

2 HVHF高容量血液濾過(guò)的臨床應(yīng)用條件

2.1 置換液量和交換速度 70 kg體重的人，置換液速度14 L/h的治療量，至少連續(xù)4h才能有相同的治療效果。如果要維持相似的血流量與前稀釋速度的比例，則在如此大量的前稀釋(置換液速度250 ml/mim)時(shí)，血流量至少要達(dá)到500 ml/min，在人類要達(dá)到這個(gè)目標(biāo)技術(shù)上是很困難的，因此治療持續(xù)時(shí)間問(wèn)題顯得非常重要。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，治療4 h，如果置換液速度14 L/h，則總置換量大約50 L?；谏鲜隹紤]，可選擇置換液速度6 L/h連續(xù)治療8 h，這種治療方式既克服了技術(shù)上的困難，又達(dá)到了相同的治療效果，也能在白天施行最好的醫(yī)療和護(hù)理。

2.2 置換液輸入方式 前稀釋優(yōu)點(diǎn)是明顯的減少再循環(huán)，降低血球壓積，血液稀釋可減少濾器內(nèi)凝血，減少濾器膜的損害程度和速度，可能增加膜的清除率。另一方面，前稀釋降低溶質(zhì)濃度，減少溶質(zhì)清除率，相脖與治療目的。前稀釋從0增加到6 L/h，則溶質(zhì)清除率從90 ml/min減少到50 ml/min。如選擇血流量300 ml/min，為避免過(guò)高的濾過(guò)分?jǐn)?shù)而又維持最大的清除率，建議折中選擇置換液的補(bǔ)充方法是前稀釋為總量的1/3，余下2/3部分為后稀釋。

在濾器前輸入置換液(前稀釋)優(yōu)點(diǎn)在于，能避免血液在濾器內(nèi)過(guò)度濃縮，減少濾器凝血和濾器膜上形成蛋白層，延長(zhǎng)濾器使用時(shí)間、增加清除效率。前稀釋時(shí)血漿蛋白稀釋膠體滲透壓降低，使超濾率增加，但溶質(zhì)濃度也同時(shí)降低，故清除率也降低，要求有足夠的血流量與之匹配。而在濾器后輸入置換注(后稀釋)，雖然清除率高，但血液在濾器內(nèi)高度濃縮，極容易凝血，故很少采用。

2.3 血管途徑 目前臨床最安全的血管途徑是雙腔導(dǎo)管，其兼具操作方便和血流量足夠兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。連續(xù)性高容量血液濾過(guò)時(shí)置換液量大，要求血流量300 m1/min以上，否則清除率降低。常用雙腔導(dǎo)管在循環(huán)量大、血流量相對(duì)不足時(shí)，即使血管腔較大，但動(dòng)脈腔血流量相對(duì)不足，在泵前形成較大負(fù)壓，血流量超過(guò) 300 ml/min，負(fù)壓在－40 kPa(－300 mm-Hg)以上;靜脈側(cè)也有同樣大小正壓，在超濾率較大情況下，血液濃縮，回血阻力更大。故應(yīng)盡可能減少“凈超濾量”。有學(xué)者建議使用新型Niagara導(dǎo)管，股靜脈和頸靜脈置管時(shí)，血流量可達(dá)到350 ml/min以上。大劑量的置換液需要相應(yīng)高的血流量才能保證濾過(guò)分?jǐn)?shù)小于25%，一般應(yīng)用14.0 Fr中心靜脈導(dǎo)管，血流量一般應(yīng)不小于300 ml/min。

2.4 血濾器 必須選擇一個(gè)好的高流量膜是很重要的，近來(lái)出現(xiàn)超高流量、多孔膜(super high flux)更適合HVHF。膜面積大到足以達(dá)到高超濾，生物相容性好，有較高的吸附特性。AN69，面積1.6 m2為最佳選擇。要完成100 L/d的超濾量，必須選用高通透性甚至超高通透性濾器，生物相容性好、吸附能力強(qiáng)。采用標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)性高容量血液濾過(guò)時(shí)，1.0～1.5 m2濾器即可，間歇性高容量血液濾過(guò)則要求濾器面積1.8 ～2.2 m2。通常選用 AN69、聚砜和聚酰胺膜等高通透性膜，超濾率在30～40 ml/(h·mm-Hg×m2)。血濾器使用生物相容性好的合成膜濾器，濾器膜表面積應(yīng)達(dá)到1.7～2.1 In2，超濾系數(shù)30～40 ml/(h·IBm Hg)。

2.5 機(jī)器 連續(xù)性高容量血液濾過(guò)機(jī)器應(yīng)具有優(yōu)良人機(jī)對(duì)話界面，它是完成HVHF的一個(gè)重要因素。只有同時(shí)具備操作熟練的使用者、可達(dá)300 ml/min的血流量、持續(xù)監(jiān)測(cè)的壓力(濾器前、后跨膜壓)，備有防止空氣栓塞和加溫裝置，高容量超濾(6 L/h)特性和測(cè)量超濾液準(zhǔn)確，安全準(zhǔn)確的補(bǔ)液才能保證HVHF的順利完成。

2.6 抗凝劑 連續(xù)性高容量血液濾過(guò)血流量高，血液與濾器膜接觸時(shí)間縮短，抗凝劑用量減少，但濾器內(nèi)的血細(xì)胞比容和血黏度高，特別是在后稀釋時(shí)容易使血液濃縮。為避免凝血和降低效率，因此抗凝劑也是影響HVHF安全和有效的重要因素。枸櫞酸鹽體外抗凝法對(duì)循環(huán)內(nèi)有最大的抗凝作用，而體內(nèi)有最小的抗凝性。南京軍區(qū)總醫(yī)院解放軍腎臟病研究所采用枸櫞酸置換液抗凝前稀釋輸入置換液4000ml/h條件下，血流量為250ml/min，枸櫞酸用量為28mmol/h，鈣劑量為5.5mmol/h，濾器使用時(shí)間為42.99加減 9.12。局部肝素化抗凝法也有較好抗凝效果，肝素和魚精蛋白比例定為15～10 u∶1 mg，濾器壽命較長(zhǎng)，低分子肝素以及低分子肝素聯(lián)合枸櫞酸置換液抗凝在連續(xù)性高容量血液濾過(guò)時(shí)也不失為理想選擇。

2.7 置換液成分 置換液含鉀濃度不能太低(通常＞1 mmol/L)，有些患者由于應(yīng)用擬β－腎上腺藥物可引起低血鉀，如果再應(yīng)用低鉀置換液可加重低鉀血癥。此外，通常置換液不含有磷，要預(yù)防有些危重患者在HVHF后發(fā)生低磷血癥。置換液緩沖堿為碳酸氫鹽或乳酸鹽，通常患者可以接受，但是敗血癥休克患者，肝臟對(duì)乳酸鹽處理能力減弱，在HVHF中輸入大量的外源性乳酸鹽將引起高乳酸鹽血癥(血濃度＞5 mmol/L)，其對(duì)患者的影響尚不清楚。目前乳酸代謝障礙的患者，應(yīng)采用碳酸氫鹽置換液。

3 HVHF的現(xiàn)存爭(zhēng)議

Bomme等［14］證實(shí) HVHF(6 L/h)可以清除感染性體克豬血漿中心肌抑制因子，并有效清除感染性體克及MODS中的各種炎癥反應(yīng)介質(zhì)，尤其是大中分子炎癥介質(zhì)，而標(biāo)準(zhǔn)的CVVH僅能清除極少量的炎癥介質(zhì)。眾多研究表明，與傳統(tǒng)劑量CVVH相比，HVHF能夠更好地清除炎性介質(zhì)，下調(diào)炎性反應(yīng)，更加明顯地改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)、免疫細(xì)胞反應(yīng)性并降低病死率［15，16］提升血壓、增加心輸出量和心搏指數(shù)并改善肝臟動(dòng)脈供血［17］增加患者生存率、減少血管活性藥物應(yīng)用［18］。但這些研究都是單中心小樣本研究，說(shuō)服力度不夠。。

近期兩項(xiàng)多中心大樣本研究表明:HVHF無(wú)明顯作用。2009年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的大型多中心前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) RENAL研究［19］，納入了1508例AKI行連續(xù)性腎臟替代治療患者，結(jié)果顯示高劑量［40 ml/(kg·h)］與低劑量［25 ml/(kg·h)］比并不改善患者90天存活率。此結(jié)果與一年前新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的ATN試驗(yàn)類似［20］。一項(xiàng)納入12項(xiàng)研究、3999例患者的Meta分析結(jié)果表明:無(wú)論是在所有的AKI患者，還是在重癥感染患者中，高劑量RRT組(≥30 ml/(kg·h))與低劑匿RRT組(＜30 ml/(kg·h))患者的病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。

HVHF可清除多種可溶性物質(zhì)，而有些物質(zhì)的清除不利于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，如引起蛋白的丟失［22］，許多被清除物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量還沒(méi)有完全明確［23］。HVHF置換液中的離子濃度對(duì)機(jī)體的酸堿平衡有很大影響。除外工作負(fù)荷、醫(yī)療成本增加外，還包括容量、液體配制誤差可能性加大，血流量、濾器抗凝要求增加，同時(shí)機(jī)體有用物質(zhì)丟失也顯著增加，如水溶性維生素、氨基酸、微量元素、藥物及其他水溶性小分子物質(zhì)。這些弊端的增加必然抵消劑量增加帶來(lái)的益處，可能反導(dǎo)致患者預(yù)后更差。另外，輸入大劑量置換液患者的體溫可能降低或者不升，可能掩蓋感染跡象。

4 HVHF的臨床實(shí)際應(yīng)用現(xiàn)狀

目前臨床上，確定危重患者的HVHF治療劑量十分困難，主要是患者處于重癥感染、酸中毒和高分解代謝等不穩(wěn)定代謝狀態(tài)，而輸液量、濾器凝血、HVHF時(shí)血流量及再循環(huán)量和有效的治療時(shí)間等均影響透析劑量的測(cè)定［24］。臨床應(yīng)用高容量血液濾過(guò)治療膿毒癥，首先要明確清除對(duì)象。不少炎癥介質(zhì)難以通過(guò)CRRT的濾過(guò)膜，即使采用HVHF也難以有效清除TNF，IL－10，LPS等大分子的炎癥因子，因此只能通過(guò)吸附的方式清除。其次，根據(jù)清除對(duì)象的清除效果選擇CRRT流量(確定HVHF具體治療劑量)。依據(jù)臨床實(shí)踐，建議非膿毒癥的AKI患者治療劑量不低于35 ml/(kg·hr)，膿毒癥AKI需提高劑量治療，膿毒癥休克合并AKI則需更高劑量［25］。兒茶酚胺抵抗的膿毒癥休克，不管是低動(dòng)力還是高動(dòng)力型，均視為HVHF指征［26］。ICU內(nèi)患者如無(wú)其他有效治療措施且面臨高死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，HVHF可視為一種挽救性治療。HVHF應(yīng)用于AKI患者的時(shí)機(jī)，最好是在KDIGO定義的腎損傷階段(48 h內(nèi)血肌酐上升＞0.3 mr/dl，或尿量＜0.5 ml/kg持續(xù)6小時(shí)。盡管有證據(jù)表明早期治療有益，但不建議應(yīng)用于AKI發(fā)生前［27］。盡管動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)早期進(jìn)行HVHF有助于改善膿毒癥動(dòng)物的預(yù)后，但是多數(shù)學(xué)者并不建議發(fā)生急性腎損傷之前應(yīng)用HVHF，開(kāi)始的時(shí)機(jī)可能最好在急性腎損傷分級(jí)的Injury階段［血肌酐升高至基線值2倍或尿量少于0.5 ml/(kg·h)持續(xù)12小時(shí)以上］進(jìn)行。這些尚需要大規(guī)模、多中心、前瞻、對(duì)照的臨床研究驗(yàn)證。有關(guān)HVHF的最佳治療時(shí)機(jī)尚缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但上述研究啟迪應(yīng)當(dāng)參照RIFLE標(biāo)準(zhǔn)力爭(zhēng)在AKI危險(xiǎn)、損傷期為患者進(jìn)行HVHF才能明顯改善預(yù)后。其中，合并感染性休克的AKI患者的推薦劑量為35 ml/(kg·h)，未合并感染性休克的AKI患者的推薦劑量為25 ml/(kg·h)，并要考慮相關(guān)臟器的承受能力等。

事實(shí)上，確定危重患者的治療劑量十分困難，主要是患者處于重癥感染、酸中毒和高分解代謝等不穩(wěn)定代謝狀態(tài)。此外，輸液量、HVHF時(shí)血流量及再循環(huán)量、濾器凝血、有效的治療時(shí)間等均影響透析劑量的測(cè)定。是否稱為“高容量”帶有鮮明的時(shí)代特征，過(guò)去被稱為高容量，現(xiàn)在已經(jīng)成為了標(biāo)準(zhǔn)容量或傳統(tǒng)容量。HVHF是一個(gè)歷史性名稱，其實(shí)沒(méi)有明確的定義。在臨床上HVHF流量的選擇應(yīng)該個(gè)體化，流量沒(méi)有高與低，只有最適合。

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