尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的Meta分析

鄭續(xù)，金露，王小同，陳永青，邵蒙蒙

（溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 康復(fù)、腦科中心，浙江 溫州 325000）

進(jìn)展性腦梗死是卒中的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征在正規(guī)治療后仍進(jìn)行性加重的一種臨床過程，一般認(rèn)為在發(fā)病后6 h至1周內(nèi)進(jìn)展，多數(shù)在起病48 h內(nèi)出現(xiàn)[1-2]。經(jīng)常規(guī)治療后病情仍難以控制，多有病灶擴(kuò)大、新發(fā)和出現(xiàn)并發(fā)癥等，使致殘率和病死率明顯增加。對(duì)此目前尚缺乏有效的治療手段。注射用尤瑞克林是由廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司研制的一種新藥，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，已于2000年開始用于臨床研究。本研究應(yīng)用Meta分析法對(duì)以往尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，探討尤瑞克林對(duì)改善進(jìn)展性腦梗死患者的功能缺損及日常生活能力是否有效。

1 資料和方法

1.1 資料來源 通過計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方、維普、Pubmed等數(shù)據(jù)庫，結(jié)合參考文獻(xiàn)追溯、手工檢索神經(jīng)及康復(fù)科相關(guān)雜志、網(wǎng)上查詢（scholar.google.com）等方法，收集國內(nèi)外自1978年1月至2011年6月間發(fā)表的有關(guān)尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的文獻(xiàn)。中文檢索詞：進(jìn)展性腦梗死、尤瑞克林、人尿激肽原酶、凱力康；英文檢索詞：progressive cerebral infarction，progression in acute ischemic stroke，Urinary Kallidinogenase。

1.2 納入語種 納入語種為中文。

1.3 文獻(xiàn)的納入與排除 納入標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)展性腦梗死的診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)，起病6 h后經(jīng)正規(guī)治療在1周以內(nèi)病情仍有進(jìn)行性加重。②提供治療前、后患者NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、CSS評(píng)分、惡化數(shù)中一項(xiàng)或多項(xiàng)的結(jié)果（均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等）。③臨床療效的評(píng)定參照腦卒中患者的臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行。基本痊愈：功能缺損評(píng)分減少90%～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～89%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～40%；無變化：功能缺損評(píng)分減少或增加18%以內(nèi)；惡化：功能缺損評(píng)分增加18%以上；死亡。其中將惡化加上死亡的人數(shù)除以總?cè)藬?shù)求得惡化率作為分析。④治療組加用尤瑞克林，尤瑞克林的治療療程為7～21 d，選取第14天患者的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①除常規(guī)用藥外，治療組聯(lián)用其他藥物的；②綜述、基礎(chǔ)研究等相關(guān)文獻(xiàn)；③重復(fù)文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初篩，再閱讀全文進(jìn)一步篩選出相關(guān)文獻(xiàn)；從入選的文獻(xiàn)里提取的數(shù)據(jù)信息包括治療前后患者惡化及死亡的人數(shù)、NIHSS評(píng)分、ADL評(píng)分、CSS評(píng)分的結(jié)果（均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等）；患者的臨床資料（例數(shù)、年齡、性別、病程等）；尤瑞克林的治療方法（用量、給藥方式、療程等）。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)的收集由2名研究者獨(dú)立完成，若有分歧，再通過討論或由另一位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0.25軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。①M(fèi)eta分析方法：對(duì)計(jì)量資料應(yīng)用連續(xù)變量（均數(shù)）分析方法進(jìn)行分析；對(duì)計(jì)數(shù)資料應(yīng)用Mantel-Haenszel法計(jì)算其相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）進(jìn)行分析。②異質(zhì)性檢驗(yàn)（Q）：應(yīng)用x2檢驗(yàn)分析各研究間異質(zhì)性。若P＞0.05，表明各研究間同質(zhì)，使用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.05，則說明各研究間異質(zhì)，分析其異質(zhì)性來源并去除異質(zhì)性。如異質(zhì)性仍存在，使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。③效應(yīng)大?。簩?duì)固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)，對(duì)隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算加權(quán)平均效應(yīng)，用d值表示。對(duì)于測(cè)量單位相同的連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD），當(dāng)各研究結(jié)局指標(biāo)單位不一致，或均數(shù)差異較大，則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized meandifference，SMD）。④計(jì)算效應(yīng)：計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）并做統(tǒng)計(jì)推斷，只有當(dāng)95%CI不包含零時(shí)，效應(yīng)大小才具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索到中文文獻(xiàn)26篇，英文文獻(xiàn)0篇，經(jīng)過初篩和再次篩選共有11篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)入選，其中有文獻(xiàn)[6]、[11]由于納入的患者為同一醫(yī)療單位存在部分重復(fù)，相關(guān)結(jié)局指標(biāo)只納入其中一篇的文獻(xiàn)結(jié)果。共納入11個(gè)研究中有10個(gè)研究明確指出為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中有2個(gè)研究指出隨機(jī)產(chǎn)生方法為隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究隨機(jī)方法不明確。所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏。見表1。

2.2 Meta分析 對(duì)文獻(xiàn)[6]、[9]、[14-15]中共175例尤瑞克林組及172例對(duì)照組的NIHSS評(píng)分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=1.82，P>0.05，具有同質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型分析；其綜合效應(yīng)量d=-1.88，95%CI（-2.56，-1.19），z=5.37，P<0.05，尤瑞克林組與對(duì)照組之間NIHSS評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

表1 入選文獻(xiàn)的特征

圖1 尤瑞克林組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分的Meta分析

對(duì)文獻(xiàn)[5]、[7]、[10]、[12-13]中共150例尤瑞克林及153例對(duì)照組的CSS評(píng)分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=11.67，P<0.05，具有異質(zhì)性，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；由于各組均數(shù)差異較大，故使用SMD計(jì)算其綜合效應(yīng)量d=-1.18，95%CI（-1.61，-0.75），z=5.35，P<0.05，尤瑞克林組與對(duì)照組之間CSS評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

圖2 尤瑞克林組和對(duì)照組CSS評(píng)分的Meta分析

對(duì)文獻(xiàn)[7-8]、[11]、[13]中共229例尤瑞克林及208例對(duì)照組的ADL評(píng)分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=8.70，P<0.05，具有異質(zhì)性，故使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；其綜合效應(yīng)量d=14.79，95%CI（7.54，22.05），z=3.99，P<0.05，尤瑞克林組與對(duì)照組之間ADL評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

圖3 尤瑞克林組和對(duì)照組ADL評(píng)分的Meta分析

對(duì)文獻(xiàn)[5]、[7]、[10-11]、[13-15]中281例尤瑞克林組及279例對(duì)照組的惡化率（惡化+死亡的人數(shù)/總?cè)藬?shù)）進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示其同質(zhì)性檢驗(yàn)x2=1.56，P>0.05，具有同質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型分析；其綜合效應(yīng)量d=0.32，95%CI（0.15，0.70），z=2.87，P<0.05，尤瑞克林組與對(duì)照組之間惡化率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖4 尤瑞克林組和對(duì)照組惡化率的Meta分析

3 討論

進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是多種危險(xiǎn)因素及病理機(jī)制共同作用的結(jié)果，主要與不穩(wěn)定血栓的形成、再灌注損傷、腦血管狹窄、高血壓、糖尿病、高血脂及藥物使用不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，腦缺血后激肽系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致內(nèi)源性激肽釋放增加，一方面可致一些炎癥細(xì)胞因子和氧化自由基在局部腦組織內(nèi)的產(chǎn)生和釋放增加，擴(kuò)張腦血管、損害內(nèi)皮細(xì)胞、增加毛細(xì)血管通透性，從而破壞血腦屏障[16]；另一方面又可通過抑制局部神經(jīng)細(xì)胞凋亡、抑制炎癥反應(yīng)及促進(jìn)血管和神經(jīng)再生等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[17]。尤瑞克林是自人尿液中提取得到的蛋白水解酶，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素。激肽系統(tǒng)是通過B1及B2二類受體發(fā)揮其活性，尤瑞克林作用于激肽原后形成胰激肽，后者及其進(jìn)一步降解產(chǎn)物能與B1受體結(jié)合發(fā)揮其擴(kuò)張微動(dòng)脈的活性；而B1受體僅在組織經(jīng)受缺血等損傷后，由損傷的組織血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)而生成；因此，它只選擇性地?cái)U(kuò)張缺血區(qū)的腦血管，從而提高缺血部位腦血流量及改善腦組織對(duì)葡萄糖及氧的攝取[18-19]。尤瑞克林對(duì)腦梗死的療效確切且具有較好的安全性，這已被許多臨床試驗(yàn)所證實(shí)[20]。

Meta分析是指對(duì)某一個(gè)特定的研究問題的多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析的一系列過程，目的在于增加樣本含量，減少隨機(jī)誤差所造成的假陰性、假陽性的可能性，增大檢驗(yàn)效能，進(jìn)而提供較為可靠的結(jié)論[21]。本Meta分析旨在探討尤瑞克林對(duì)進(jìn)展性腦梗死患者的功能缺損的改善是否有效，共納入11個(gè)研究，分別對(duì)其中的NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分及惡化率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示尤瑞克林治療組相較對(duì)照組，NIHSS評(píng)分、CSS評(píng)分、惡化率降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其作用機(jī)制可能是由于尤瑞克林選擇性地?cái)U(kuò)張缺血腦組織的微動(dòng)脈，改善腦局部血供，加快缺血半暗帶的恢復(fù)和縮小腦梗死范圍[22]，從而改善腦組織對(duì)葡萄糖和氧的攝取；通過抑制炎癥反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[23]，一定程度上減輕腦再灌注損傷；同時(shí)它還能抑制血小板的聚集，減輕血液黏稠，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力和氧解離能力。另外，還對(duì)納入的4篇文獻(xiàn)中共229例尤瑞克林及208例對(duì)照組的ADL評(píng)分進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示尤瑞克林組較對(duì)照組ADL評(píng)分升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；因此，尤瑞克林對(duì)改善患者的日常生活能力也具有一定療效。

但是，Meta分析屬于觀察性研究，因而其結(jié)果可能會(huì)受到偏移、混雜等因素的影響。本Meta分析所納入的11個(gè)研究中有10個(gè)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中只有有2個(gè)研究明確指出隨機(jī)產(chǎn)生方法為隨機(jī)數(shù)字表法，所有研究均未明確指出是否采用分配隱藏，其研究設(shè)計(jì)及質(zhì)量可能存在部分不足；另外，本Meta分析中尤瑞克林組與對(duì)照組的CSS評(píng)分及ADL評(píng)分的同質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究之間存在異質(zhì)性，可能是由于各研究之間未對(duì)進(jìn)展性腦梗死進(jìn)行明確分型，如梗死部位、梗死程度等不一樣所致；采用倒漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏移，顯示部分倒漏斗圖不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚，研究樣本量少及陰性結(jié)果發(fā)表較少可能是其原因之一；由于英文文獻(xiàn)檢索到0篇，其他語種未檢索，也可能存在語種偏倚。

總之，本Meta分析結(jié)果顯示尤瑞克林對(duì)改善進(jìn)展性腦梗死患者的功能缺損有效，為進(jìn)展性腦梗死的治療提供了一種新的可能的選擇。同時(shí)，尤瑞克林對(duì)進(jìn)展性腦梗死患者的日常生活能力也有一定的改善作用，早期使用可以提高患者的生存質(zhì)量，使患者能夠更好地回歸社會(huì)。但是，鑒于目前對(duì)尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的臨床研究均存在不同程度的設(shè)計(jì)及質(zhì)量上的問題，故尚需開展更多的大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以獲得進(jìn)一步的證據(jù)，并對(duì)其安全性作進(jìn)一步的評(píng)估。

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