湯繼亮

（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海 200040）

GAMP 5的基本概念和內(nèi)容簡(jiǎn)介

湯繼亮

（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，上海 200040）

主要對(duì)醫(yī)藥行業(yè)有關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的重要指南GAMP 5的一些重要的基本概念和內(nèi)容作了簡(jiǎn)單的介紹，其中包括GAMP的發(fā)展歷史、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證(CSV)的概念、GAMP 5對(duì)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件和硬件的分類、GAMP 5的基本思想和概念、GAMP 5文件結(jié)構(gòu)內(nèi)容和它的適用范圍。

GAMP 5；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)；軟件分類；計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證；“V”型模型；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；生命周期方法

眾所周知，藥品質(zhì)量是關(guān)系民生、健康和安全的頭等大事，同時(shí)也是醫(yī)藥企業(yè)的生命線，也正因?yàn)榇?，所謂的“GMP”觀念，在醫(yī)藥行業(yè)中早已是深入人心。實(shí)際上，為了確保藥品整個(gè)生命周期各個(gè)方面的質(zhì)量，除了藥品的生產(chǎn)過程必須符合GMP規(guī)范之外，國(guó)內(nèi)外的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和有關(guān)醫(yī)藥組織對(duì)藥品的研發(fā)、臨床、經(jīng)營(yíng)、配送和使用也都還有包括GLP、GCP、GAP（中藥材）、GSP、GDP和GUP等一整套嚴(yán)格的質(zhì)量管理規(guī)范。除此之外，藥品在研發(fā)、臨床、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、配送和使用的所有過程中，離不開大量與藥品質(zhì)量息息相關(guān)的計(jì)算機(jī)化設(shè)備和系統(tǒng)，為了確保這些設(shè)備和系統(tǒng)的處理過程和結(jié)果，滿足上述各相關(guān)法規(guī)GxP的符合性，滿足這些系統(tǒng)所處理的數(shù)據(jù)（尤其是與藥品質(zhì)量密切相關(guān)的數(shù)據(jù)、信息）的真實(shí)性、可靠性、完整性和可追溯性，國(guó)際上還有一項(xiàng)公認(rèn)和重要的指南，即GAMP。盡管國(guó)內(nèi)許多業(yè)內(nèi)人士都會(huì)常常提及GAMP，然而實(shí)際上，目前真正了解和理解所謂GAMP的人還并不普遍。

1 什么是GAMP

GAMP是國(guó)際藥物工程協(xié)會(huì)（ISPE）從確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)既能滿足預(yù)定用途又能符合GxP法規(guī)要求出發(fā)，組織專家編寫一套有關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的指南文件。

GAMP是“Good Automation Manufactory Practice”（良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南）的英文縮寫。最早的GAMP是1994年2月由一個(gè)論壇小組（即后來的GAMP論壇小組）的成員草擬提出，聽取英國(guó)制藥行業(yè)的14個(gè)公司意見。1995年1月由修訂小組提出第2稿草案，吸收了31個(gè)公司的意見。1995年3月正式誕生電子版的第一版，該版除引入了歐盟GMP附錄11之外，其它與第2稿草案內(nèi)容相同。1996年5月修訂出版第二版，因?yàn)樵摪骈_始吸收了歐洲和美國(guó)制藥行業(yè)的意見，因而又稱GAMP 96。1998年3月修改出版第三版，簡(jiǎn)稱GAMP 3。該版分為二卷：第一卷分為用戶指南和供應(yīng)商指南2個(gè)部分，第二卷則為應(yīng)用實(shí)例。2001年12月修訂出版了第四版，簡(jiǎn)稱GAMP 4；GAMP 4把目標(biāo)對(duì)象從單純的制藥業(yè)擴(kuò)展到了醫(yī)療保健業(yè)，其中包括生物技術(shù)和醫(yī)療器械；范圍從GMP范圍擴(kuò)展到GCP、GLP和GDP范圍內(nèi)的自動(dòng)化系統(tǒng)。由于GAMP 4的副題為“Guide for Validation of Automated System”，GAMP又常被稱為《自動(dòng)化系統(tǒng)驗(yàn)證指南》。到2008年2月，GAMP再次進(jìn)行重大更新，出版到現(xiàn)在最新的第五版，該版名稱改為《A Risk-Base Approach Compliant GxP Computerized Systems》（《遵從GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)管理方法》），簡(jiǎn)稱GAMP 5。GAMP5把以“自動(dòng)化系統(tǒng)”為重點(diǎn)擴(kuò)大到整個(gè)“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”；強(qiáng)調(diào)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和可增減生命周期的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法的靈活性和效率；強(qiáng)調(diào)發(fā)揮供應(yīng)商在系統(tǒng)整個(gè)生命周期過程中的作用；強(qiáng)調(diào)確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)合規(guī)性的有效性和持續(xù)性。（GAMP 4和GAMP 5參見圖1）

圖1 GAMP 4 GAMP 5

應(yīng)該指出的是：由ISPE所制訂的GAMP和GMP不一樣，它不屬于強(qiáng)制性的規(guī)范和具體的標(biāo)準(zhǔn)，而是一個(gè)理論和實(shí)踐方法上的指南。因?yàn)樗粚儆谝?guī)范，ISPE也不屬于認(rèn)證機(jī)構(gòu)，所以在GAMP中也聲明：任何宣稱“已通過GAMP認(rèn)證”或“已獲得GAMP批準(zhǔn)”是不合適的。但GAMP 5所提出的許多理論、概念和方法還是非?？茖W(xué)和有道理的，所以雖然它不屬于法規(guī)和具體標(biāo)準(zhǔn)，但卻是目前國(guó)際制藥行業(yè)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證方法的主要參考依據(jù)。目前大部分從事計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的系統(tǒng)供應(yīng)商或驗(yàn)證咨詢公司，實(shí)際上也是根據(jù)他們自己對(duì)GAMP的理解所建立的所謂驗(yàn)證模板進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證活動(dòng)的。只不過其中應(yīng)該講有的是合理和完整的，而有的則未必完全合理和完整。

另外，應(yīng)該注意的是，雖然在GAMP中也提供一些方法上的參考和摸板，但是面對(duì)各種類型的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，實(shí)際上還是需要我們認(rèn)真研究和了解被驗(yàn)證對(duì)象及其應(yīng)用過程以后，才有可能形成真正合理的可操作的驗(yàn)證方案。所以，如何真正理解GAMP的概念，根據(jù)不同的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的特點(diǎn)和要求，分門別類建立真正科學(xué)、合理和可操作的驗(yàn)證模式，將是一個(gè)意義重大的課題。只有這個(gè)問題解決好了，所謂的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證才有可能在我國(guó)制藥行業(yè)合理地普遍展開，下面僅初步重點(diǎn)介紹GAMP 5的一些基本思想概念和內(nèi)容。

2 GAMP的二個(gè)基本概念

2.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（Computerize System）

2.1.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的定義和范圍

GAMP 5根據(jù)PCI/S 指南對(duì)“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)”的定義，在GxP監(jiān)控環(huán)境下的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)不僅包括“計(jì)算機(jī)系統(tǒng)（Computer System）”本身（軟件、硬件和網(wǎng)絡(luò)等），而且包括受控的功能和過程（設(shè)備、人員、規(guī)程和文檔），甚至包括系統(tǒng)的運(yùn)行環(huán)境（與其相關(guān)的其它系統(tǒng)、聯(lián)網(wǎng)、媒介、人員、設(shè)備和規(guī)程等）。（參見圖2）

圖2 PCI/S 指南定義的“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)（Computerize System）”

2.1.2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟、硬件分類

為了對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行合理有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,合理運(yùn)用系統(tǒng)生命周期活動(dòng)策略，GAMP對(duì)系統(tǒng)的軟硬件進(jìn)行了大致的分類。對(duì)于不同類別的軟件和硬件，驗(yàn)證的要求、方法和嚴(yán)格程度都會(huì)有所不同。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟硬件的分類，將與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、供應(yīng)商評(píng)估和生命周期方法密切相關(guān)。

2.1.2.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件分類

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件的分類與軟件定制程度、故障和缺陷的風(fēng)險(xiǎn)性以及驗(yàn)證交付物的數(shù)量和復(fù)雜程度密切相關(guān)。GAMP 5與GAMP 4對(duì)軟件的分類有所不同，GAMP 5取消了GAMP 4中屬于第2類的軟件分類（固件），并根據(jù)固件的復(fù)雜性和所嵌入的軟件性質(zhì)，將劃歸到其它軟件類別中，不再把它單獨(dú)列為一類。因而GAMP 5的軟件分類只有第1、3、4和5類。

目前GAMP 5對(duì)軟件的四種類如下：

● 第1類軟件：基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)軟件（Infrastructure Software )

該類軟件有兩類：

（1）成熟的商用平臺(tái)工具軟件：用于開發(fā)應(yīng)用程序或運(yùn)行環(huán)境。（如：操作系統(tǒng)、數(shù)據(jù)庫管理、編程語言、中間件、梯型邏輯解釋程序、統(tǒng)計(jì)編程工具、電子數(shù)據(jù)表軟件包等）。該類軟件不需再進(jìn)行專門的功能測(cè)試，只需標(biāo)識(shí)和版本號(hào)確認(rèn)、 存檔和安裝時(shí)間審核。

（2）基礎(chǔ)軟件工具：（如：包括網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控軟件、防病毒軟件、配置管理工具等）。對(duì)這類軟件潛在的較大影響因素還是應(yīng)該進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如密碼管理或安全管理），以確定是否還需要采取額外的控制措施。但一般來說，這類軟件通常應(yīng)該可靠性很高，而且已經(jīng)明顯地排除了對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的影響。

● 第3類軟件：不可配置軟件 ( Non-Configured Products )

該類軟件如：智能化變送器、PID控制器、電子圖形記錄儀、各種固件化軟件、已經(jīng)設(shè)計(jì)好的商用軟件（COTS軟件）、儀器軟件等。這類軟件不需要配置或使用默認(rèn)配置就能支持業(yè)務(wù)流程。往往是現(xiàn)成的商用產(chǎn)品，只能輸入實(shí)時(shí)參數(shù)，不能根據(jù)業(yè)務(wù)流程對(duì)軟件進(jìn)行組態(tài)配置。

● 第4類軟件：可配置軟件 ( Configured Products )

這類軟件通常比較復(fù)雜，可以由用戶根據(jù)業(yè)務(wù)流程要求進(jìn)行組態(tài)配置以滿足用戶具體業(yè)務(wù)流程的特殊需求。通常提供標(biāo)準(zhǔn)的組態(tài)配置界面和功能，但軟件代碼不能更改。目前這類商業(yè)化的軟件系統(tǒng)非常廣泛，如：實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）、數(shù)據(jù)采集和監(jiān)控系統(tǒng)（SCADA）、企業(yè)資源規(guī)劃（ERP）、生產(chǎn)資源規(guī)劃（MRPII）、分散的控制系統(tǒng)（DCS）、不良藥物反應(yīng)報(bào)告（簡(jiǎn)稱ADR）、色譜法數(shù)據(jù)系統(tǒng)（EDMS）、電子文件管理系統(tǒng)（EDMS）、客戶關(guān)系管理（CRM）、電子表格、人機(jī)界面軟件（HMI）等。這類軟件，一旦改用新軟件或軟件升級(jí)都會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)。目前大量計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證工作都主要針對(duì)這類軟件系統(tǒng)。

● 第5類軟件：定制應(yīng)用軟件（Custom Application）

這類軟件的設(shè)計(jì)和編碼通常是為了滿足用戶的特殊需要而定制開發(fā)的應(yīng)用軟件，因而風(fēng)險(xiǎn)非常高。這類軟件有：對(duì)內(nèi)部或?qū)ν獠块_發(fā)的IT應(yīng)用程序、過程控制應(yīng)用程序、定制梯型圖邏輯程序、定制固件軟件、電子表格（宏）等。由于這類軟件的不成熟度最高，因而計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的要求也最嚴(yán)格。

但是上述軟件分類是指導(dǎo)性的，并不意味所有的軟件都可以被劃分到特定的類別，第3類到第5類之間并沒有一個(gè)嚴(yán)密的分界線。

2.1.2.2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件分類

GAMP 5把硬件分為二類：

●第1類硬件：標(biāo)準(zhǔn)硬件組件（Standard Hardware Components），目前采用的大部分的都是這類硬件。

●第2類硬件：定加工硬件組件（Custom Build Hardware Components），這類硬件是往往是為了滿足特殊需要而開發(fā)的，是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)硬件組件的補(bǔ)充。

2.1.3 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的類型

GAMP 5中已經(jīng)明確，所謂的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)不單純是自動(dòng)化控制系統(tǒng)，而是包括了非常廣泛的與藥品質(zhì)量安全密切相關(guān)各類設(shè)備和系統(tǒng)，如：臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)、自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)備、過程控制系統(tǒng)（PCS）、數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（SCADA）、過程分析系統(tǒng)（PAS）、企業(yè)資源計(jì)劃系統(tǒng)（ERP）、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（LIMS）、自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)備、環(huán)境管理系統(tǒng)（EMS、BMS）、生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、倉儲(chǔ)和配送系統(tǒng)（WDS）、文件管理系統(tǒng)（DMS）、藥品質(zhì)量警戒系統(tǒng)和血液處理管理系統(tǒng)等等，而且實(shí)際上，甚至包括整個(gè)醫(yī)藥自動(dòng)化和信息化的系統(tǒng)工程。

2.2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證（Computerize System Validation）

2.2.1 GAMP的目的

GAMP 5中明確指出GAMP的目的：就是要確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)能滿足2個(gè)符合和3個(gè)最終目標(biāo)的要求。

（1）確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)必須：符合GxP法規(guī)（合規(guī)性）和符合預(yù)定用途（功能性）。

（2）確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)必須保證達(dá)到3個(gè)最終目的：

●保證患者安全；

●保證產(chǎn)品質(zhì)量；

●保證數(shù)據(jù)完整。

（這里的數(shù)據(jù)是包括與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的關(guān)鍵記錄、數(shù)據(jù)、決策和其它有關(guān)物理屬性)

因此，醫(yī)藥行業(yè)對(duì)各類與藥品質(zhì)量有關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行嚴(yán)格驗(yàn)證的最終目標(biāo)也是如此。

2.2.2 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的定義（CSV）

所謂的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證，就是采用科學(xué)的方法，對(duì)與藥品質(zhì)量安全密切相關(guān)的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)各個(gè)組成部分在全生命周期中進(jìn)行持續(xù)、合理和有效的評(píng)估與文檔記錄，以確保和證明該系統(tǒng)是能符合各項(xiàng)GxP法規(guī)和預(yù)定用途（URS）的；產(chǎn)品能確?；颊甙踩唾|(zhì)量要求，與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的數(shù)據(jù)完整可信。

2.2.3 GAMP的V型模型

在GAMP和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證中最常用的工作形式模型就是V型結(jié)構(gòu)模型，它能非常方便、清晰地表明計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證過程的內(nèi)容、步驟及其相應(yīng)的關(guān)系。只是隨著對(duì)象、內(nèi)容、要求和過程不同，模型的內(nèi)容和復(fù)雜性可能略有不同 。

（1）GAMP基本的V型模型：（參見下圖3）

其 中：URS（User Requirement Specification）：用戶需求

圖3 GAMP基本的V型模型

（2）GAMP 5中第5類定制軟件驗(yàn)證的V型模型：（參見圖4）

圖4 GAMP對(duì)第5類定制軟件驗(yàn)證的V型模型

（3）醫(yī)藥自動(dòng)化系統(tǒng)工程的生命周期和V型驗(yàn)證模型：（參見圖5）

3 GAMP5的基本思想和概念

3.1 GAMP 5新增和修訂的內(nèi)容

GAMP 5對(duì)于前一版GAMP 4作了非常重大的更新，它的重點(diǎn)和思想方法也非常明確。

3.1.1 GAMP 5更新重點(diǎn)

希望用最經(jīng)濟(jì)的方法使系統(tǒng)達(dá)到符合GxP法規(guī)和預(yù)定用途的目的（即更新的重點(diǎn)是力爭(zhēng)降低合規(guī)活動(dòng)成本、提高工作效率）。

3.1.2 GAMP 5更新的8點(diǎn)主要思想方法

（1）把完整的系統(tǒng)生命周期方法作為質(zhì)量管理體系的一部份，即從系統(tǒng)概念提出到系統(tǒng)退役。

（2）根據(jù)系統(tǒng)的新穎性、復(fù)雜性和針對(duì)“患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性”的風(fēng)險(xiǎn)性，采用靈活的方法達(dá)到和維護(hù)系統(tǒng)對(duì)于GxP的合規(guī)性。

（3）明確質(zhì)量部門的作用，引進(jìn)所謂“流程所有者、系統(tǒng)所有者和主題專家SMEs (Subject Master Experts )”角色概念（即尤其注意發(fā)揮各領(lǐng)域?qū)＜业闹匾饔茫?/p>

（4）強(qiáng)調(diào)在GMP的環(huán)境下，基于對(duì)科學(xué)和開發(fā)、制造工藝及藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的充分理解的基礎(chǔ)上，明確需求的重要性，同時(shí)也便于采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的方法（即必須要研究什么是真正關(guān)鍵的質(zhì)量屬性）。

（5）充分利用供應(yīng)商的文件和知識(shí)（即避免不必要的重復(fù)，提高效率）。

（6）充分利用開發(fā)和調(diào)試過程中的文件，以作驗(yàn)證的依據(jù)（即避免不必要的重復(fù)，提高效率）。

（7）強(qiáng)調(diào)有效管理對(duì)滿足合規(guī)性的重要（即維持長(zhǎng)期合規(guī)性）。

（8）通過定期審查、根本原因分析和糾正、預(yù)防措施來發(fā)現(xiàn)改進(jìn)流程和系統(tǒng)的機(jī)會(huì)（即維持長(zhǎng)期合規(guī)性）。

圖5 自動(dòng)化系統(tǒng)工程的生命周期和V型驗(yàn)證模型

另外，增加6個(gè)與計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)質(zhì)量管理有關(guān)的S附錄。

3.2 推動(dòng)GAMP 5出版的動(dòng)力是基于以下理論和方法（參見圖6）

（1）注重“患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性”（即GAMP的最終目的）。

因?yàn)樽钚路ㄒ?guī)和行業(yè)發(fā)展也都集中關(guān)注“患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性”這三大要素，這是本版指南的關(guān)鍵推動(dòng)力。

這些最新法規(guī)包括：

a. 國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議ICH制訂的Q 8（藥品開發(fā)指南）、Q 9（藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）、Q 10（藥品質(zhì)量管理體系）。

b. 國(guó)際藥物工程協(xié)會(huì)ISPE制訂的PQLI理念(產(chǎn)品質(zhì)量生命周期執(zhí)行)。

c. 美國(guó)FDA頒布的面向21世紀(jì)的cGMP及相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)管理方法。

圖6 推動(dòng)GAMP 5更新出版的12個(gè)動(dòng)力因素

d. 國(guó)際藥品監(jiān)察合作計(jì)劃組織（PCI/S）提出的為GXP環(huán)境下使用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提供實(shí)施指南。

e. 美國(guó)材料和試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）E 55委員會(huì)提出的ASTM E 2500標(biāo)準(zhǔn)（加強(qiáng)對(duì)藥物工藝?yán)斫?、控制及開發(fā)制造能力的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）。

（2）基于質(zhì)量管理體系的生命周期方法（即從“系統(tǒng)概念提出到系統(tǒng)退役”的整個(gè)生命周期考慮問題）。

（3）基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的科學(xué)方法（即對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行認(rèn)真評(píng)估、合理控制、及時(shí)溝通和必要審查的一套方法)。

（4）可增減的GxP合規(guī)方法（即根據(jù)系統(tǒng)“新穎性、復(fù)雜性”和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的大小，靈活決定生命周期內(nèi)所需的活動(dòng)及相關(guān)文件的多少）。

（5）達(dá)到和維持GxP合規(guī)性的有效管理（即合規(guī)的長(zhǎng)期有效性）。

（6）建立有效的供應(yīng)商關(guān)系(即充分利用供應(yīng)商活動(dòng)，同時(shí)也認(rèn)真對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估)。

（7）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的理念(即注重質(zhì)量源頭)。

（8）質(zhì)量管理系統(tǒng)QMS內(nèi)的持續(xù)改進(jìn)(即保證合規(guī)的持續(xù)性)。

（9）注重關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)(即質(zhì)量重點(diǎn)關(guān)鍵因素)。

（10）注重提高GxP合規(guī)性的效率(即避免重復(fù)性工作)。

（11）注重現(xiàn)有文件和知識(shí)的利用(避免重復(fù)性工作)。

（12）注重可配置系統(tǒng)與開發(fā)模式(既考慮到目前大多計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是基于第4類可配置軟件包，重點(diǎn)放在第4類軟件)。

3.3 GAMP 5的5個(gè)的關(guān)鍵概念

以下5個(gè)關(guān)鍵的概念貫穿了整個(gè)指南。

3.3.1 基于對(duì)產(chǎn)品和流程的理解的概念

就是要認(rèn)識(shí)清楚

●對(duì)于產(chǎn)品和流程的充分理解是計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)需求的基礎(chǔ)，也是基于科學(xué)與風(fēng)險(xiǎn)決策的基礎(chǔ)和用戶需求USR的依據(jù)。

●這些理解集中在：對(duì)確保患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性重要因素的識(shí)別、描述和確認(rèn)。也就是重點(diǎn)關(guān)注的是對(duì)最重要的最終目標(biāo)的影響，一切以此為依據(jù)。

●這里流程包括了各種流程：研究和實(shí)驗(yàn)流程、生產(chǎn)和管理流程、質(zhì)量檢驗(yàn)和分析流程、儲(chǔ)運(yùn)和配送流程、藥物警戒控制流程。

●對(duì)于生產(chǎn)系統(tǒng)流程，關(guān)鍵則是全面理解產(chǎn)品特征、確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CQP）。

3.3.2 基于質(zhì)量管理體系的生命周期方法的概念

●計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期方法就是以系統(tǒng)的方式來定義和實(shí)施活動(dòng)，其包括從系統(tǒng)概念提出、需求理解、經(jīng)歷開發(fā)、發(fā)布、運(yùn)行使用一直到系統(tǒng)的退役。也就是合規(guī)活動(dòng)不是一時(shí)，一個(gè)階段，而是從系統(tǒng)概念提出就開始的整個(gè)生命周期。

●生命周期方法必須是質(zhì)量管理體系（QMS）的重要組成，而且必須不斷審查、改進(jìn)和更新，不是“一次驗(yàn)證，終身無事”。

●生命周期方法也有利推動(dòng)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）方法的推廣。也就是藥品質(zhì)量從產(chǎn)品原始設(shè)計(jì)、研發(fā)開始。

●生命周期方法是可以分劃為不同的階段和活動(dòng)的。不同階段，內(nèi)容要求不同。

3.3.3 可增減的生命周期合規(guī)活動(dòng)的概念。（生命周期階段和合規(guī)活動(dòng)參見圖7）

生命周期活動(dòng)內(nèi)容可以根據(jù)以下三個(gè)因素增加或減少，這3個(gè)因素是：

●系統(tǒng)對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性三大要素影響的風(fēng)險(xiǎn)性。

●系統(tǒng)和過程的復(fù)雜性和新穎性?！窆?yīng)商的能力。

3.3.4 基于科學(xué)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念

●質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審查的系統(tǒng)化過程。

圖7 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期的合規(guī)活動(dòng)

●質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主要針對(duì)可能對(duì)患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性密切有影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵過程參數(shù)進(jìn)行識(shí)別、監(jiān)控和追溯，至少確保使這些風(fēng)險(xiǎn)最終能被降低到可接受的范圍。

●風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法：可以按風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和優(yōu)先等級(jí)來評(píng)估（參見圖8）。

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)“患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整性”影響的嚴(yán)重性和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率來評(píng)估。高低分為1、2和3級(jí)。

風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先等級(jí)：根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生前可預(yù)測(cè)性來評(píng)估。按高低分也為1、2和3級(jí)。

圖8 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法

3.3.5 充分利用供應(yīng)商活動(dòng)的概念

●利用供應(yīng)商的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和文件方面的協(xié)助和作用；因此，在這里的對(duì)供應(yīng)商的評(píng)估、選擇和審計(jì)是非常重要的。

●利用供應(yīng)商協(xié)助完成整個(gè)系統(tǒng)生命周期的工作，可以大量減少精力和時(shí)間。

以上的5個(gè)關(guān)鍵的概念貫穿了整個(gè)GAMP 5指南（參見圖9）。

4 GAMP 5的文件結(jié)構(gòu)、內(nèi)容和適用范圍

4.1 GAMP 5的文件分為四層結(jié)構(gòu)（圖10）

圖9 GAMP 5的5個(gè)關(guān)鍵概念與藥品、系統(tǒng)、用戶和供應(yīng)商間的關(guān)系

圖10 GAMP 5的文件結(jié)構(gòu)

其中包括：

4.1.1 主體部分：GAMP 5指導(dǎo)原則和框架內(nèi)容

（1）介紹GAMP 5涉及的關(guān)鍵概念和關(guān)鍵術(shù)語。

（2）介紹計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)及其驗(yàn)證的生命周期概念和方法。

（3）重點(diǎn)介紹確保計(jì)算機(jī)系統(tǒng)符合GxP法規(guī)和預(yù)定用途要求的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與管理方法,這部分是GAMP 5的內(nèi)容重點(diǎn)。

（4）介紹被監(jiān)管公司和供應(yīng)商的責(zé)任、作用和活動(dòng)；GAMP 5特別強(qiáng)調(diào)供應(yīng)商的責(zé)任和作用。

（5）說明進(jìn)一步確保計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)合規(guī)性效果的一些具體措施。

4.1.2 附錄部分：GAMP 5的具體詳細(xì)實(shí)施要求和過程主要在前3個(gè)附錄。

●M附錄：有關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)質(zhì)量管理的要求和方法（10個(gè)）。

●D附錄：有關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)開發(fā)過程的質(zhì)量控制要求和方法（7個(gè)）。

●O附錄：有關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)運(yùn)行過程的質(zhì)量控制要求和方法（13個(gè)）。

●S附錄：與計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)質(zhì)量管理有關(guān)特定問題（6個(gè)）。

即包括：ASTM 2500標(biāo)準(zhǔn)、電子生產(chǎn)記錄EPR、電子表格最終用戶應(yīng)用、補(bǔ)丁和更新管理、外包信息系統(tǒng)和技術(shù)環(huán)境的質(zhì)量管理及組織變更問題。

●G附錄：有關(guān)GAMP 5支持文件、術(shù)語和參考文獻(xiàn)等的目錄。

4.1.3 支持文件部分（GAMP 5實(shí)施指南）

已經(jīng)出版的包括：

●《實(shí)驗(yàn)室計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證》

●《過程控制系統(tǒng)驗(yàn)證》

●《全局信息系統(tǒng)的控制和合規(guī)性》

●《IT基本設(shè)施的控制和合規(guī)性》

●《生產(chǎn)執(zhí)行系統(tǒng)-戰(zhàn)略性程序管理方法》

●《遺留系統(tǒng)的驗(yàn)證》

●《基于風(fēng)險(xiǎn)管理的GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)操作方法》

●《符合電子記錄和電子簽名的風(fēng)險(xiǎn)管理方法》

●《校準(zhǔn)管理》

●《GxP系統(tǒng)的測(cè)試》

●《電子數(shù)據(jù)的存檔》

4.1.4 其他的有關(guān)信息和資料部分：包括陸續(xù)發(fā)表和提供的論文和文章、模板和示例以及培訓(xùn)材料等。

4.2 GAMP 5 的適用范圍

（1）適用于以下法規(guī)所涉及的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)：

●藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP（包括：API、獸藥、血液制品）；

●良好臨床實(shí)驗(yàn)管理系統(tǒng)GCP；

●良好試驗(yàn)室質(zhì)量管理系統(tǒng)GLP；

●良好配送質(zhì)量管理系統(tǒng)GDP；

●醫(yī)療器械法規(guī)（除本身的內(nèi)置軟件）。

（2）GAMP 5支持文件中和上述定義所包括的與藥品質(zhì)量密切相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。

（3）重點(diǎn)適用于標(biāo)準(zhǔn)的可配置產(chǎn)品，同時(shí)也適用于定制化應(yīng)用。

4.3 GAMP 5的適用對(duì)象和部門

4.3.1 適用對(duì)象包括

●被監(jiān)管公司（包括：內(nèi)部、外部信息技術(shù)支持和服務(wù)提供者）；

●監(jiān)管人員；

●供應(yīng)商（包括：軟件、硬件、設(shè)備、系統(tǒng)集成服務(wù)提供者）。

4.3.2 適用的部門

管理、質(zhì)量、研究、開發(fā)、生產(chǎn)、實(shí)驗(yàn)室、工程、信息（IT）、供應(yīng)及相關(guān)支持人等。

[1] ISPE.《GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems》（2008）.

[2] ISPE.《GAMP Good Practice Guide:A Risk-Based Approach to Operation of GxP Computerized Systems; A Companion Volume to GAMP 5》（2010）.

[3] ISPE.《GAMP 4: Good Automation Manufactory Practice》（2001）.

[4] ISPE.《 GAMP Good Practice Guide: A Risk-Based Approach to GxP Process Control Systems (Second Edition) 》（2011）.

[5] Guy Wingate.《Computer systems validation: quality assurance,risk management, and regulatory compliance for pharmaceutical and healthcare companies 》; Interpharm/CRC Press LLC（2004）.

[6] 湯繼亮. 我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)自動(dòng)化和信息化的現(xiàn)狀和存在的問題[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37(4):118-121.

[7] 湯繼亮，丁紅星. 談我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)自動(dòng)化和信息化之路[J]. 醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)，2007，28(1):1-4.

Fundamental Concepts of GAMPS 5 and Its Introduction

Tang Jiliang
（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry Shanghai, 200040）

This paper aims at introducing some important concepts and content of GAMP 5 which is an important guide for the validation of computerized system used in pharmaceutical industry. What presented herein included development history of GAMP 5, the concepts of computerized system and computerized system validation (CSV), the categories of software and hardware used in GAMP 5, the fundamental concepts of GAMP 5 and the document structure and applicability of GAMP 5.

GAMP 5; computerized system; software categorization; computerized system validation; model “V”; risk assessment; quality risk management; life cycle method

R951

A

1008-455X(2012) 04-0043-08

2012-03-20

湯繼亮（1946－），男，研究員，主要從事醫(yī)藥工業(yè)自動(dòng)化研究和設(shè)計(jì)工作。

Tel：13120801163 E-mail：tjl1946@gmail.com