強(qiáng)化血糖控制對糖尿病腎臟病變影響的Meta分析

曹 梅，陳春燕，李玉雯，李 偉，桂 莉

(云南省第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650011)

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者重要的死亡原因。1型和2型糖尿病的腎臟受累率約為40%。在歐美國家和日本，DKD占終末期腎病(End stage renal disease，ESRD)病因的30%～50%，是單個疾病中最重要的致病因素；我國上海地區(qū)統(tǒng)計結(jié)果約為15%，但隨著糖尿病發(fā)病率不斷提高，DKD越來越成為我國ESRD的一個重要病因[1]。盡管2009年美國糖尿病協(xié)會推薦，當(dāng)糖化血紅蛋白小于7%時可降低糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生率[2]。但強(qiáng)化血糖控制能否降低糖尿病患者微血管病并發(fā)癥如DKD的發(fā)病率，目前尚無一致的結(jié)論。鑒于此，我們采用Meta分析探討對DKD、ESRD或因腎臟病死亡發(fā)生的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 執(zhí)行全面的檢索策略，檢索所有相關(guān)的研究，不考慮語種、是否出版。文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)庫包括Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫等。檢索年限均從建庫到2011年11月。檢索詞策略為Diabetes mellitus and Glucose or HbA1c or intensive glucose control or intensive glucose lowering or intensive control of glucose or intensive treatment and Albuminuria or microalbuminuria or microvascular events or diabetic nephropathy or diabetic kidney disease，兩名作者對所有檢索到的文章摘要進(jìn)行評議，選出相關(guān)的研究，并查找全文。

1.2 研究篩選 每個相關(guān)的研究由兩個作者根據(jù)入選的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨立評估。入選的研究滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計，隨機(jī)對照研究(RCT)，每個干預(yù)組至少有50例以上；(2)研究對象，年齡>18歲，以WHO[3]或ADA[4]標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病，無嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、心肝腎功能異常；(3)干預(yù)，強(qiáng)化血糖控制與標(biāo)準(zhǔn)血糖控制(安慰劑、標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理)；(4)研究結(jié)果，包括微量白蛋白尿、白蛋白尿、肌酐翻倍和ESRD或因腎臟病死亡的發(fā)生率，分別定義為DKD、腎臟病變的進(jìn)展、腎功能的惡化和ESRD或因腎臟病死亡。另外記錄嚴(yán)重低血糖事件，定義為出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，需要住院治療。排除隨機(jī)方法不正確、對照設(shè)置不正確的研究。如果兩位作者有分歧，通過討論或向第三位研究者資詢解決。

1.3 研究質(zhì)量評估和資料提取分析 由兩名作者獨立評估納入研究偏倚的危險性，按Cochrane Reviewer's Handbook的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對入選的研究質(zhì)量進(jìn)行評估。方法學(xué)質(zhì)量評估包含以下內(nèi)容：(1)隨機(jī)分配方法；(2)是否采用盲法；(3)是否采用正意向處理(ITT)分析；(4)隨訪與退出。采用統(tǒng)一的方法記錄每個研究如下特征：研究特點、患者一般情況、血糖控制方法和隨訪期間糖化血紅蛋白(HbA1c水平)。一位作者進(jìn)行資料提取，另一位作者檢查準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 對所有收集的資料，采用Review4.2軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為療效分析的統(tǒng)計量；效應(yīng)量均以95%CI表示。在對各研究合并之前進(jìn)行異質(zhì)性檢驗。如同質(zhì)性好(P>0.10，I2≤50%)則采用固定效應(yīng)模型分析；若同質(zhì)性不好(P≤0.10，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用以下的方法探索異質(zhì)性的來源：排除質(zhì)量低、樣本數(shù)量少的研究進(jìn)行敏感性分析。采用Stata11.0軟件中的Egger法定量評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的特征和質(zhì)量 根據(jù)該研究的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有6項研究18 509例患者入選[5-10]，均為英文文獻(xiàn)，國內(nèi)雖有相關(guān)研究但均不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，見圖1。入選研究、患者和干預(yù)的特征見表1。所有研究中均不是以DKD或微量白蛋白尿、白蛋白尿為主要終點指標(biāo)。其中1項研究入選對象為1型糖尿病，患者年齡最小[9]，其余研究均為2型糖尿病，年齡50～66歲。入選的研究對象大部分為西方人種。UKPDS研究入選的患者為糖尿病診斷1年以內(nèi)[5]，其余5項均為診斷為糖尿病5年以上的患者。在治療隨訪期間，強(qiáng)化治療組的HbA1c平均水平高于常規(guī)治療組0.9%。所有入選的研究總體質(zhì)量較高，但均未實施盲法，見表1。

表1 入選研究的特征（±s）

表1 入選研究的特征（±s）

注：NA，未提供；#內(nèi)生肌酐清除率。

項目例數(shù)出版時間(年)一般情況年齡(年)DM診斷時間男性[例(%)]吸煙人數(shù)[例(%)]收縮壓(mmHg)LDL(mmol/L)BMI(kg/m2)HbA1c(%)肌酐(mg/dl)研究設(shè)計隨機(jī)比例(強(qiáng)化/標(biāo)準(zhǔn)組)隨機(jī)分配方法盲法意向性分析治療方案強(qiáng)化方案UKPDS 3867 1998 ADVANCE 11140 2008 VADT 1791 2009 Sten-2 160 2003 DCCT 1441 1993 Kumamato 110 2000 53±9<1(NA)2359(61)1388(36)135±20 3.5±1.0 27.5±5.2 7.1±1.5 0.9(NA)66±6 8±6 6407(58)1550(14)145±22 3.12±1.03 28.0±5.0 7.5±1.6 1.0±0.3 60±9 12±8 1739(97)299(17)132±17 2.78±0.83 31.0±4.0 9.4±2.0 1.0±0.2 55±7 5(NA)119(74)59(37)148±20 NA 30.0±4.5 NA NA 27±7 6±5 756(52)263(18)114±12 110±29 NA 8.8±1.6 128±30#50±13 8±5 54(49)NA 121±11 NA 20.5±2.4 9.2±1.5 NA 2729/1138計算機(jī)否不清楚5571/5569計算機(jī)否是892/899隨機(jī)碼否不清楚80/80密封信封否不清楚711/730不清楚否不清楚55/55不清楚否不清楚磺脲類、胰島素、二甲雙胍。標(biāo)準(zhǔn)治療10.1多次胰島素大劑量二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮、格列美脲強(qiáng)化治療半劑量5.6磺脲類、胰島素、二甲雙胍、阿卡波糖。標(biāo)準(zhǔn)治療5.0二甲雙胍、格列齊特、胰島素標(biāo)準(zhǔn)治療7.8多次胰島素標(biāo)準(zhǔn)方案隨訪時間(年)隨訪期間HbA1c強(qiáng)化治療標(biāo)準(zhǔn)治療一次或二次胰島素6.5一次或二次胰島素8.0 7.0(NA)7.9(NA)6.8±0.9 7.3±1.3 6.9±0.6 8.4±1.1 6.5(NA)7.5(NA)7.0(NA)9.0(NA)7.2±1.0 9.4±1.0

2.2 發(fā)表偏倚的評價 6項研究報道白蛋白尿為終點指標(biāo)，漏斗圖顯示不對稱，見圖2。采用Begg秩相關(guān)法顯示，存在發(fā)表偏倚(偏倚=0.001，P=0.01)。4項研究報道ESRD或因腎臟病死亡為終點指標(biāo)，漏斗圖顯示對稱，見圖2。采用Begg秩相關(guān)法顯示，不存在發(fā)表偏倚(偏倚=0.81，P=0.44)。

圖1 檢索流程圖

圖2 發(fā)表偏倚

3 Meta分析結(jié)果

3.1 強(qiáng)化血糖控制對出現(xiàn)微量白蛋白尿的影響 5項隨機(jī)化對照試驗（RCT）[5-7,9-10]共計16 054例患者比較強(qiáng)化血糖控制和標(biāo)準(zhǔn)血糖控制對出現(xiàn)微量白蛋白尿的影響。研究間存在顯著的異質(zhì)性(P=0.0001，I2=82.6%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示強(qiáng)化血糖控制可降低糖尿病患者微量白蛋白尿的出現(xiàn)27%(RR 0.73，95%CI 0.59～0.90；P<0.01)，見圖3。其中1項研究對象為1型糖尿病患者，進(jìn)行敏感性分析。排除這項研究，未影響總的結(jié)果(RR 0.88；95%CI 0.83～0.93；P<0.01)。

3.2 強(qiáng)化血糖控制對出現(xiàn)白蛋白尿的影響 6項RCT[5-10]共計16 212名患者比較強(qiáng)化血糖控制和標(biāo)準(zhǔn)血糖控制對出現(xiàn)白蛋白尿的影響。各研究間無異質(zhì)性(P=0.23，I2=26.7%)。采用固定效應(yīng)模型分析顯示，結(jié)果顯示強(qiáng)化血糖控制可降低糖尿病患者白蛋白尿的發(fā)生率為36%(RR 0.64，95%CI 0.55～0.75；P<0.001)，見圖4。其中1項研究對象為1型糖尿病患者，進(jìn)行敏感性分析。排除這項研究，未影響總的結(jié)果(RR，0.64；95%CI，0.55～0.75；P<0.01)。

3.3 強(qiáng)化血糖控制對腎功能惡化的影響 3項RCT[5-7]15 078例患者報道強(qiáng)化血糖控制對腎功能惡化的影響。入選3項研究將血肌酐翻倍用于評價腎功能惡化。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.09，I2=58.4%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，強(qiáng)化血糖控制可降低血肌酐翻倍的發(fā)生(RR 0.90，95%CI 0.62～1.32；P=0.60)，見圖5。

3.4 強(qiáng)化血糖控制對ESRD或因腎臟病死亡的影響 4項RCT[5-8]16 197例患者同時報道強(qiáng)化血糖控制對ESRD或因腎臟病死亡的影響。本分析將死亡和ESRD聯(lián)合事件作為評估預(yù)后的指標(biāo)。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.17，I2=40.3%)。采用固定效應(yīng)模型分析顯示，強(qiáng)化血糖控制可降低聯(lián)合終點事件的發(fā)生(RR 0.47，95%CI 0.33～0.67；P<0.001)，見圖6。由于1項[9]樣本數(shù)少，進(jìn)行敏感性分析。排除這項研究，未影響總的結(jié)果(RR 1.05；95%CI 0.96～1.15；P=0.26)。

3.5 強(qiáng)化血糖控制發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件 4項RCT[5-8]16 958例患者同時報道強(qiáng)化血糖控制嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率。各研究間存在異質(zhì)性(P=0.006，I2=75.6%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，強(qiáng)化血糖控制顯著增加嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生(RR 1.86，95%CI 1.52～2.29；P<0.001)，見圖7。

圖3 強(qiáng)化血糖控制對出現(xiàn)微量白蛋白尿的影響

圖4 強(qiáng)化血糖控制對出現(xiàn)白蛋白尿的影響

圖5 強(qiáng)化血糖控制對血肌酐翻倍的影響

圖6 強(qiáng)化血糖控制對ESRD或因腎臟病死亡的影響

圖7 強(qiáng)化血糖控制對嚴(yán)重低血糖事件的影響

4 討論

本Meta分析共入選6項RCT，18 509例糖尿病患者，研究強(qiáng)化血糖控制與標(biāo)準(zhǔn)血糖控制對DKD的影響。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)血糖控制相比，強(qiáng)化血糖控制可降低DKD的發(fā)生、延緩腎臟病變進(jìn)展和ESRD或因腎臟病死亡的發(fā)生率明顯減少，但未能阻止腎功能惡化。

早期診斷DKD可以使患者盡早接受正規(guī)治療，對延緩甚至阻滯腎功能惡化具有重要的意義。微量白蛋白尿檢測在早期診斷中具有重要的價值[11]。本研究結(jié)果顯示，在大約5年的治療隨訪期間，經(jīng)強(qiáng)化血糖控制，糖化血紅蛋白濃度每降低0.9%，糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生率降低27%。因此，強(qiáng)化血糖控制可使DKD的發(fā)生率降低。研究表明[11]，糖尿病患者進(jìn)入微量白蛋白尿階段后，每年尿蛋白增長速度為10%～20%，10～15年后進(jìn)入顯性腎病，2型DKD這一時期更短。而這一時期，嚴(yán)格的血糖控制可以大大延緩甚至阻滯其進(jìn)入顯性腎病。本研究結(jié)果顯示，采用強(qiáng)化血糖控制后，糖化血紅蛋白濃度每降低0.9%，糖尿病患者白蛋白尿的發(fā)生率降低36%。因此，強(qiáng)化血糖控制可延緩DKD的進(jìn)展。但在本研究進(jìn)行上述指標(biāo)分析中發(fā)現(xiàn)，研究間存在異質(zhì)性，且存在發(fā)表偏倚。

DKD是糖尿病代謝異常引發(fā)的腎小球硬化癥，也是全身微血管病的組成部分。30%～40%的糖尿病患者發(fā)展為DKD，最終進(jìn)展至ESRD；另外，DKD也是糖尿病患者重要的死亡原因。因此，防止或延緩顯性DKD患者發(fā)展為ESRD和死亡對于評價強(qiáng)化血糖控制治療是否有效具有重要的意義。本研究顯示，盡管強(qiáng)化血糖控制未能使糖尿病患者肌酐翻倍的發(fā)生率降低，這可能與報道該指標(biāo)的研究數(shù)偏少有關(guān)，但可使ESRD或因腎臟病死亡的發(fā)生率降低53%，且研究間無異質(zhì)性，不存在發(fā)表偏倚。因此，強(qiáng)化血糖控制可減少聯(lián)合終點事件（ESRD或因腎臟病死亡）的發(fā)生率。

強(qiáng)化血糖控制治療時常伴隨有不良反應(yīng)事件如低血糖發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)血糖控制相比，強(qiáng)化血糖控制明顯增加糖尿病患者嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率為86%。大樣本兩項研究ACCORD[12]和VADT[7]顯示，強(qiáng)化血糖控制組死亡率增高與糖尿病病程、基礎(chǔ)HbA1c水平和低血糖發(fā)生有關(guān)。最新研究又顯示[13]，嚴(yán)重低血糖可增加2型糖尿病患者心腦血管事件發(fā)生率和死亡率。因此，強(qiáng)化血糖控制治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測血糖，預(yù)防低血糖事件發(fā)生。

本分析尚存在以下不足：（1）納入的研究均未采用盲法，其中2項RCT研究[11]隨機(jī)序列產(chǎn)生不合理，分配隱藏不充分，可能存在選擇性偏倚；（2）由于各個研究入選患者的特征、隨訪時間和強(qiáng)化血糖控制使用的藥物不同，造成各研究之間存在異質(zhì)性，如對微量白蛋白尿的影響；（3）本研究結(jié)果還顯示對白蛋白尿影響的RCT存在發(fā)表偏倚；（4）由于入選的RCT未提供強(qiáng)化血糖控制在不同亞組如年齡、性別、糖尿病病程、HbA1c基礎(chǔ)水平和各種降糖藥物等中的療效，因而未能進(jìn)一步分析這些因素的影響；（5）所有入選研究均不是以DKD或微量白蛋白尿、白蛋白尿為主要終點指標(biāo)，也會導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

總之，采用強(qiáng)化血糖控制能顯著降低糖尿病患者腎臟病變發(fā)生的危險性，減少ESRD或因腎臟病死亡聯(lián)合終點事件的發(fā)生率。但強(qiáng)化血糖控制同時使嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生率顯著增加，因此許多研究者對其作用和意義提出質(zhì)疑。這就提示，我們在今后的研究中，應(yīng)繼續(xù)開展大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照試驗來評價對糖尿病患者的療效和安全性。

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