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      伊羅夫文合成路線圖解

      2012-10-17 07:30:10
      關(guān)鍵詞:丙酮酸烷基化赤峰

      高 玲

      (赤峰學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院,內(nèi)蒙古 赤峰 024000)

      伊羅夫文合成路線圖解

      高 玲

      (赤峰學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院,內(nèi)蒙古 赤峰 024000)

      本文綜述了抗腫瘤藥伊羅夫文的合成路線,根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道分別以乙酰乙酸乙酯、2,4-乙酰丙酮、丙酮酸甲酯為原料共有三種路線,這三種方法各有優(yōu)勢,在生產(chǎn)中可選擇適當(dāng)?shù)姆椒ê铣?

      伊羅夫文;合成路線;圖解

      伊羅夫文(Irofulven,1),化學(xué)名為 2,7- 二甲基-6-螺環(huán)丙烷-1-羥甲基-(5R)-羥基-4(5H)-茚酮,1在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)卵巢癌、前列腺癌、胃腸道腫瘤及胰腺癌等的治療及與其它抗癌藥物的聯(lián)合治療上均取得了令人滿意的結(jié)果,目前正在進(jìn)行Ш期臨床試驗(yàn).根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道,1的合成路線有三種,總結(jié)如下(見圖1):

      1 以乙酰乙酸乙酯(4)為原料

      乙酰乙酸乙酯(4)在1,2-二溴乙烷和K2CO3作用下烷基化[1],在KOH堿性下水解后得6,再在氯甲酸甲酯作用下與重氮甲烷脫水縮合得7[2].

      甲基丙烯酰氯(8)在無水AlCl3催化下與乙炔環(huán)合加成得9[3],采用(S)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷與甲硼烷-四氫呋喃進(jìn)行手性拆分,得到旋光異構(gòu)體10,再經(jīng)PCC還原得11[4].

      7和11在Rh(OAc)4的催化下經(jīng)環(huán)加成反應(yīng),羥基乙?;?,格式反應(yīng),制得15.15與2,2-二甲氧基丙烷反應(yīng)得16,再經(jīng)脫鹵化氫,脫保護(hù)基,酮基還原,伴隨著1,4-消除,得到3[5].3被氧化得2,2在多聚甲醛和稀硫酸作用下得終產(chǎn)物1[6].

      2 以2,4-乙酰丙酮(19)為原料[7]

      2,4-乙酰丙酮(19)與1,2-二溴乙烷、K2CO3在DMF中烷基化得1,1-二乙酰基環(huán)丙烷(20)[4],20的酮基被還原后,采用3-三甲基硅基-3-丙炔醇保護(hù)醇羥基得21,21經(jīng)還原,脫鹵化氫加成,酯化后得 23,再在[CuH(PPh3)]6的作用下得丙二烯物24,24在碳酸鉀和甲醛作用下脫三甲基硅基得25.25經(jīng)丙二烯P-K環(huán)加成反應(yīng)得26,再經(jīng)還原,脫保護(hù)基得到3,3按“1”法制得終產(chǎn)物1.

      3 以丙酮酸甲酯(28)為原料[8-10]

      丙酮酸甲酯(28)與直鏈的半硫縮醛烯酮(29)加成得30,30的硫醇酯與甲基碘化鋅交叉耦合后再經(jīng)甲基化,還原得33.33與34經(jīng)去硅烷基化,F(xiàn)elken-Ahn碳加成反應(yīng),得到35.35的3位醇羥基經(jīng)烯丙基氧基二乙基硅烷基化得到36,再經(jīng)Grubbs G2催化得37.對(duì)37的2,3位醇羥基進(jìn)行保護(hù)后脫去羥甲基后,再經(jīng)過環(huán)合,脫氫得3.3按“1”法制得終產(chǎn)物1.

      〔1〕White D A. Alkylations with Potassium Carbonate in Dimethylforma-mide[J].Synth Commun,1977,7:559-568.

      〔2〕Padwa A,Chinn R L,Hornbuckle S F,et al.Tandem Cyclization-Cy-cloaddition Reaction of Rhodium Carbenoide.Studies Dealing with the Geometric Requirements of Dipole Formation[J].J Org Chem,1991,56:3271-3278.

      〔3〕Rizzo C J,Dunlap N K,SmithA B.A Convenient Preparation of 4- and 5-Substituted Cyclopentenones:A Short Synthesis of Methylenomycin B[J].J Org Chem,1987,52:5280-5283.

      〔4〕McMorris T C,Staake M D.Resolution of Both Enantiomers of 5-Chloro-5-methyl-2-cyclopentenone [J].J Org Chem,2002,67:7902-7903.

      〔5〕McMorris T C,Staake M D,Kelner M J.Synthesis and Biological Activity of EnantiomersofAntitumorIrofulven.JOrg Chem,2004,69:619-623.

      〔6〕McMorris T C,Kelner M J,Wang W,et al.(Hydroxymethyl)acylful -vene: An Illudin Derivative with Superior Antitumor Properties[J].J Nat Prod,1996,59:896-899.

      〔7〕Brummond K M,Lu J L,Petersen J.A Rapid Synthesis of Hydroxymethylacylfulvene(HMAF)Using the Allenic Pauson-Khand Reaction.A Synthetic Approach to Either Enantiomer of This Illudane Structure[J].J Am Chem Soc,2000,122:4915-4920.

      〔8〕Movassaghi M,Piizzi G,Siegel D S,et al.Enantiomer Total Synthesis of(-)-Acylfulvene and(-)-Irofulven[J].Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45:5859-5863.

      〔9〕SiegelD S,PiizziG,PiersantiG,etal.Enantioselective TotalSynthesisof (-)-Acylfulvene and(-)-Irofulven[J].J Org Chem,2009,74:9292-9304.

      〔10〕Mohammad M,Piizzi G,Siegel D S,et al.Enantioselective TotalSynthesisof (-)-Acylfulvene and (-)-Irofulven[J].Angew Chem Int Ed,2006,45:5859-5863.

      R962

      A

      1673-260X(2012)03-0009-02

      內(nèi)蒙古教育廳高等學(xué)校自然科學(xué)基金(NJ10239)資助項(xiàng)目

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