李敏，胡波，熊光潤，譚曉敏

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是一種由于各種腦血管病(包括缺血性或出血性腦血管病)或低血氧-低灌流而引起智力及認知功能障礙的綜合征，是導致癡呆的第2位原因，僅次于阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)［1］。研究表明，腦血管病患者中癡呆發(fā)生率是26%，約為無腦血管病者的5.8倍［2-3］;中國老年人癡呆發(fā)病率約為3.9%，其中VaD占68.5%而高居首位［4-5］。隨著我國進入老齡化社會，VaD的患病率明顯上升，給社會和家庭帶來沉重負擔。

VaD的致病因素明確，包括卒中復發(fā)、高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖、吸煙、高鈉飲食等［1-7］;VaD 也是目前惟一可預防的癡呆類型［1-2，6］。目前，西醫(yī)尚無肯定的治療方法和藥物可以改善VaD的整個病程，臨床主要針對其病理過程中的某個環(huán)節(jié)進行治療，用于干預的西藥主要包括膽堿酯酶抑制劑、改善腦組織細胞代謝藥物、改善腦部循環(huán)及血供的藥物、神經保護藥物、興奮性氨基酸受體拮抗劑以及自由基清除劑等［1-2，4，6］，但均未能取得較滿意的療效。近年來關于中藥治療VaD的研究較多:三個［8-10］關于銀杏葉制劑治療癡呆的系統(tǒng)評價或Meta分析表明與安慰劑相比銀杏葉有較好的臨床療效，與其他治療癡呆的藥物相似但具有更好的安全性;另有多個關于其他中藥治療VaD的系統(tǒng)評價或Meta分析結果亦顯示了中藥的優(yōu)越性，這證明中醫(yī)藥在防治VaD中發(fā)揮著重要的作用。目前，有較多研究腦心通治療VaD的臨床研究，但其結果各異甚至是矛盾的［11-18］。為綜合評價腦心通治療VaD的臨床療效，本研究擬采用Cochrane協(xié)作網推薦的方法對當前發(fā)表的相關研究進行Meta分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1文獻納入和排除標準

1.1.1文獻類型所有腦心通與西藥對比治療VaD的隨機對照試驗(RCT)或半隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏或盲法。

1.1.2研究對象確診為VaD的患者，試驗組和對照組的基線情況基本一致，具有可比性，種族及性別不限。診斷標準為相應時期較公認的標準(詳見表1)。

1.1.3干預措施在其它處理措施相同的基礎上，干預組加用腦心通，對照組加用西藥。

1.1.4結局指標結局指標選擇臨床指標:①癡呆療效:依據《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導原則》［19-20］，以簡易智能量表(MMSE)得分為主要參考指標，采用尼莫地平法計算，分為顯效、有效和無效三個等級，總有效率=顯效+有效;計算公式:［(治療后積分-治療前積分)÷治療前積分］×100%，以百分數表示。顯效:癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%;好轉:癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%;無效:癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。②中醫(yī)證侯療效:依據《中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導原則》［19］或中國中醫(yī)藥學會內科延緩衰老專業(yè)委員會2002年《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準(研究用)》［21］判斷，分為顯效、有效和無效三個等級，總有效率=顯效+有效;③對患者和醫(yī)生實施盲法;④對結果評價實施盲法;⑤結果數據的完整性;⑥無選擇性報告結果;⑦無其他偏倚來源?！癓ow risk”表示低偏倚風險，“High risk”表示高偏倚風險，“Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。完全滿足上述質量標準，發(fā)生偏倚的可能性最小;部分滿足上述質量標準則發(fā)生偏倚的可能性為中度;完全不滿足上述質量標準，發(fā)生偏倚的可能性為高度。采用各種量表行客觀評分:MMSE、長谷川癡呆量表(HDS)或改良長谷川量表(HDS-R)、日常生活活動量表(ADL)、軀體性自理能力量表(PSMS)、Blessed行為量表評分(BBS)、自覺癥狀評分、簡明精神病評定量表(BPRS)或社會功能調查表(FAQ);④不良反應:主要為胃部不適、惡心或食欲不振。

表1 納入研究的一般特征

1.1.5排除標準①不符合納入標準;②重要資料不全且聯(lián)系作者無回復者;③重復發(fā)表(以中英文發(fā)表，以會議論文及期刊論文發(fā)表);④無法獲取全文且聯(lián)系作者未得到回復;⑤同一個機構的2個研究報道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標結果時，納入質量更好或信息更全面的報道，并聯(lián)系第一作者澄清分歧。

1.2檢索策略2名評價員(李敏，譚曉敏)獨立檢索公開發(fā)表的研究，并交叉核對，遇有爭議則第3位評價員(熊光潤)介入并通過討論達成一致。計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(Sinomed)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊全文數據庫(VIP)和萬方數據庫(WANFANG)。同時手工檢索納入文獻的參考文獻，以期擴大檢索范圍。檢索時間均為1990年至2011年11月30日。同時，從已查閱文章所附參考文獻中手檢可能漏查的文獻。以Sinomed為例，中文檢索策略為:#1血管性癡呆;#2腦心通;#3#1and#2。

1.3資料提取閱讀全文后，由兩名評價者(李敏，譚曉敏)獨立進行資料提取，若遇分歧則第三名評價者(胡波)介入并通過探討達成一致。內容包括:納入研究的第一作者姓名、發(fā)表年限、研究對象情況(樣本量、年齡、性別等)、干預的內容、結局指標。缺乏的資料試通過電話或郵件與作者聯(lián)系進行補充。1.4質量評價由2名評價員(李敏，熊光潤)按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準［22］，獨立評估納入的RCT，不一致的地方通過第3位評價員(胡波)介入并通過討論達成一致。評價標準包括:①隨機分配方案的產生;②分配方案隱藏;

1.5統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網提供的Rev-Man 5.1軟件對資料進行Meta分析。首先通過χ2和I2檢驗對同類研究間的異質性進行評價，若P≥0.1，I2≤50%，說明研究間同質性較好，使用固定效應模型進行合并;若P＜0.1，I2＞50%，說明研究間具有異質性，則首先對異質性來源進行分析，若無臨床異質性則采用隨機效應模型，若有臨床異質性則根據可能出現(xiàn)的異質性因素進行亞組分析，如亞組只有一項研究則仍采用與Meta分析相同的統(tǒng)計量，必要時采用敏感性分析對檢驗結果的穩(wěn)定性進行分析，若異質性過大則放棄Meta分析改為描述性分析。計數資料采用相對危險度(RR)作為分析統(tǒng)計量，對連續(xù)性資料，如使用測量工具相同，則采用加權均數差(MD)進行分析;若對相同變量使用不同測量工具，則采用標準化均數差(SMD)進行分析。所有分析均計算95%可信區(qū)間(CI)。同時，當納入研究數≥9時，采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的分析［23］。所有數據輸入由李敏執(zhí)行，譚曉敏負責監(jiān)督。

2 結果

2.1文獻檢索結果初檢出相關文獻158篇，經篩選最終納入8個研究［11-18］，文獻篩選流程如圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2納入研究的一般特征共納入符合條件的8項研究536例患者。該8項研究均應用腦心通膠囊做為中藥治療組，其中3項研究［11-13］使用喜得鎮(zhèn)、2項研究［14，18］采用都可喜、1 項研究［15］采用尼莫同片、1項研究［16］采用茴拉西坦膠囊、1 項研究［17］采用腦復新片做為西藥對照(表1)。

2.3納入研究的質量評價根據Cochrane協(xié)作網推薦的偏倚風險評估方法，納入的8項研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚(圖2)。①在隨機分組方面，所有納入研究均提及“隨機”，但均未進行詳細描述，結合文中信息亦未能判定隨機的真假，故判定為“unclear risk”。②所有研究均未報道是否實行分配隱藏，從文中信息能判定一個研究［11］實施之外，其余均未能進行判斷。③在醫(yī)生和患者盲法方面，1項研究［11］提及患者和醫(yī)生雙盲，并正確采用了雙模擬的方法，故判定為“l(fā)ow risk”;其余研究盡管均未報道醫(yī)生和患者的盲法，結合文中信息可判定此雙盲法無法做到，故均判定為“high risk”。在評價者盲法方面，所有研究均未行評價者盲法的報道，從文中信息亦無法判斷，故判定為“unclear risk”。④一項研究［15］報道了失訪但未行相關的處理，故判定為“high risk”;其余研究均無失訪、退出情況，判定為“l(fā)ow risk”。所有研究均完整的提供了研究數據及無選擇性報告結果，判定為“l(fā)ow risk”。⑤2項研究［15，17］結合文中信息可以判定為有其他偏倚來源，故判定為“high risk”;其余研究均因信息不足而無法判斷是否有選擇性報告結果及是否有其它偏倚來源，故判定為“unclear risk”。

圖2 偏倚風險圖

2.4療效分析

2.4.1總有效率7項研究［11-14，16-18］報道了癡呆臨床療效，按照診斷標準的不同分成了6個亞組，異質性分析提示各亞組間無異質性(P=0.96，I2=0%);按照對照組藥物的不同分成了4個亞組，異質性分析提示各亞組間無異質性(P=0.65，I2=0%);按照治療周期的不同分為2個月、3個月、6個月三個亞組，異質性分析提示各亞組間無異質性(P=0.82，I2=0%)。根據異質性分析的結果，可以認為各診斷標準、藥物種類及治療周期各個亞組間的差異可以忽略不計，故直接按照腦心通與西藥的分組進行合并分析。各研究間同質性較好(P=0.87，I2=0%)，故采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠顯著提高癡呆臨床療效總有效率，且差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.25，95%CI:1.12～1.40，P ＜0.01)(圖3)。

2項研究［11，15］報道了中醫(yī)證侯療效，各研究間同質性較好(P=0.24，I2=28%)，故采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠提高中醫(yī)證侯療效總有效率，但差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.23，95%CI:0.95 ～1.60，P=0.11)(圖4)。

2.4.2評分的變化7項研究［12-18］采用了MMSE評分(按照診斷標準、西藥種類和治療周期的亞組分析均提示亞組間無異質性)，各研究間同質性好(P=0.44，I2=0%)，故采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠提高MMSE評分，且差異有統(tǒng)計學意義(MD=1.70，95%CI:1.17～2.23，P ＜0.01)(圖5)。

4 項研究［12，14，16-17］采用了 HDS 評分(按照診斷標準、西藥種類和治療周期的亞組分析均提示亞組間無異質性)，各研究間同質性較好(P=0.18，I2=39%)，故采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠提高HDS評分，且差異有統(tǒng)計學意義(SMD=0.61，95%CI:0.41～0.82，P＜0.01)(圖6)。

3 項研究［14-15，17］采用了 ADL 評分，各研究間具有異質性(P=0.0002，I2=89%)，故采用隨機效應模型合并。Meta分析結果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠降低ADL評分，但差異無統(tǒng)計學意義(MD=-1.87，95%CI:-4.81 ～1.07，P=0.21)(圖 7)。采用逐個剔除法行敏感性分析，結果均未發(fā)生改變。

周偉［16］使用了FAQ評分發(fā)現(xiàn)，經治療后腦心通組和茴拉西坦膠囊組FAQ評分均有降低，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.05，95%CI:-1.09～1.19，P=0.93)。王偉佳［18］使用了 BBS 評分發(fā)現(xiàn)，經治療后腦心通組和都可喜組BBS評分均有降低，但腦心通組降低的幅度更大，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(MD=-2.67，95%CI:-3.33 ～ -2.01，P ＜0.01);但其使用自覺癥狀評分發(fā)現(xiàn)，經治療后兩組自覺癥狀評分均有降低，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.26，95%CI:-0.61 ～0.09，P=0.15)。鄭德?。?5］使用了PSMS評分發(fā)現(xiàn)，經治療后腦心通組和尼莫同組組PSMS評分均有降低，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.59，95%CI:-1.22～0.04，P=0.07)。金愛國［17］使用了 BRPS 評分發(fā)現(xiàn)，經治療后腦心通組和腦復新片組BRPS評分均有降低，但腦心通組降低的幅度更大，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(MD=-3.01，95%CI:-4.02 ～ -2.00，P ＜0.01)。

2.4.3不良反應4 項研究［12，14，16-17］報道了不良反應發(fā)生情況，各研究間同質性較好(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型合并。Meta分析結果顯示:與西藥組相比，腦心通能夠降低不良反應發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.75，95%CI:0.38～1.50，P=0.42)(圖 8)。

圖3 臨床療效總有效率比較

圖4 中醫(yī)證侯療效總有效率比較

圖5 MMSE評分比較

圖6 HDS評分比較

圖7 ADL評分比較

圖8 不良反應的發(fā)生情況比較

3 討論

隨著我國進入老齡化社會和腦血管疾病發(fā)病率的不斷上升，作為最常見的老年性癡呆類型之一的VaD也明顯增加，給社會和患者家庭帶來了沉重的經濟和精神負擔，已經引起了醫(yī)學界的極大關注。目前，臨床上采用西藥針對VaD病理過程中的某個環(huán)節(jié)治療取得了一定的療效，但西藥尚無肯定的治療方法和藥物可以改善VaD的整個病程［1-2，4-6］。在中醫(yī)理論中，VaD屬于“癡呆”、“呆癥”、“健忘”等范疇，認為其源在心腦，發(fā)病與肝脾腎關系密切。因此，中醫(yī)治療VaD一般多從腦、心、腎等不同臟腑及氣、血、痰、瘀、火、郁等病機辨證論治。

腦心通膠囊是一種中藥制劑，主要成分有黃芪、全蝎、地龍、三七、乳香、紅花、赤芍、葛根等組成，具有:①益氣活血、擴張血管、增加腦血流量、防止血栓形成、增強蛋白溶解活性、抑制血栓形成及溶栓的作用;②醒腦開竅、宜痹止痛，可達到有效保護神經、穩(wěn)定血管、活化腦細胞等作用;③降脂抗凝，改善血液凝聚狀態(tài)的作用;④能有效作用于血管而顯著改善血管內皮功能、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制內膜增殖、緩解血管痙攣、保護腦梗死缺血再灌注晚期微血管的完整性;⑤對血管與血流有雙重作用，能阻斷腦血管發(fā)生發(fā)展的惡性病理鏈，從而更有效的治療腦血管?。?4-26］。

本Meta分析共納入8個RCT，包括536例VaD患者，各RCT的試驗組均采用口服腦心通膠囊，對照組采用口服西藥，各試驗組與相應對照組的基線相似。方法學質量評價結果顯示均為中等。在改善臨床療效總有效率方面，腦心通能夠顯著提高癡呆臨床療效總有效率，且差異有統(tǒng)計學意義;盡管結果表明腦心通能夠提高中醫(yī)證侯總有效率，但差異無統(tǒng)計學意義。MMSE量表［27］是1975年Folstein編制的適用于老年認知功能障礙的一種篩查工具，積分越小，表示癡呆程度越重，本Meta分析結果表明腦心通能夠提高MMSE評分，且差異有統(tǒng)計學意義;HDS量表［28］是日本學者編制的適用于老年認知功能障礙的一種篩查工具，積分越小，表示癡呆程度越重，Meta分析結果表明腦心通能夠提高HDS評分，且差異有統(tǒng)計學意義;ADL量表主要用于評價日常生活活動能力，ADL積分越大，表示癡呆程度越重，Meta分析結果提示腦心通能夠降低ADL評分，但差異無統(tǒng)計學意義;其余評分量表因皆有一個研究涉及，所以無法進行Meta合并，但均有腦心通組優(yōu)于西藥組的趨勢。在不良反應上，腦心通能夠降低發(fā)生率，但差異無統(tǒng)計學意義。

與前期的Meta分析［29］相比，本Meta分析其檢索文獻全面、對照組明確、效應指標妥當、格式更標準。由于納入Meta分析的文獻數目和樣本量較少，故未采用漏斗圖行發(fā)表偏倚分析。另外，本Meta分析尚存在以下不足，有待于進一步研究和完善:①國內臨床證據等級偏低，缺乏高質量、標準化的RCT;②雖然對文獻進行了廣泛的檢索，但諸如增刊、會議論文及部分灰色文獻無法獲取，且納入研究信息的限制，該研究只能就相關指標予以評價，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚;③本研究納入的RCT研究地點均在國內，可能影響研究結果的外推性;④受原始研究樣本量的限制及研究設計的局限，使得對研究結果的真實性降低;⑤納入RCT的診斷標準、服用劑量、治療療程等信息均不一樣，盡管針對這些差異進行的亞組分析提示組間無異質性，但合并的綜合效應值只能視為一個粗略的探討，臨床醫(yī)師需審慎選擇。

綜上，當前證據表明腦心通治療VaD是一種安全有效、值得推廣的中成藥物［30］，但鑒于本研究的局限性，建議嚴格按照CONSORTS標準［31］設計高質量、大樣本的隨機盲法對照試驗對其有效性進一步驗證，并對其安全性進行評價。

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