湯華琴

(威海市文登中心醫(yī)院，山東文登264400)

2012年1月27日，美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)Amylin制藥公司與Alkermes共同研發(fā)的Bydureon(艾塞那肽緩釋注射用混懸液)用于治療成人2型糖尿病。Bydureon是一種胰升糖素樣肽－1受體激動(dòng)劑，可在飲食控制和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上改善血糖的控制情況。

1 作用機(jī)制

艾塞那肽是一種胰升糖素樣肽－1(GLP－1)受體激動(dòng)劑，通過胰臟β細(xì)胞增加葡萄糖依賴性胰島素的分泌，防止不適當(dāng)?shù)囊雀哐撬胤置诘奶岣?，并且緩解胃排空。艾塞那肽的氨基酸序列與人類的GLP－1部分重疊。已在體外證實(shí)艾塞那肽結(jié)合與活化人GLP－1受體，可使葡萄糖依賴性胰島素合成和體內(nèi)胰臟β細(xì)胞分泌胰島素的增加，其機(jī)制包括環(huán)磷腺苷和/或其他細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑。艾塞那肽可以在葡萄糖濃度升高的情況下加速胰島素從胰臟β細(xì)胞的釋放。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

吸收與分布:給予單次劑量的Bydureon后，艾塞那肽從微球大約釋放10周。微球表面結(jié)合的艾塞那肽有一個(gè)初始的釋放期，然后再從微球中逐漸釋放，所以血漿中艾塞那肽的2個(gè)后續(xù)峰分別出現(xiàn)在第2周和6～7周附近，代表中心體的水化和浸蝕。每周給予2 mg的Bydureon，在6～7周之后觀察到血漿艾塞那肽濃度的逐漸升高。6～7周之后平均的艾塞那肽濃度大約維持在0.3 μg·L－1。單次劑量皮下給予對照藥Byetta后，艾塞那肽的平均表觀分布容積為28.3 L。

代謝與消除:非臨床研究已經(jīng)證實(shí)艾塞那肽主要通過血管小球?yàn)V過和相繼的蛋白水解降解而排出。艾塞那肽在人體中的平均明顯清除率為9.1 L·h－1，并且不依賴于劑量。停用Bydureon治療大約10周后，血漿艾塞那肽濃度普遍降至最低檢測濃度 0.01 μg·L－1以下。

3 臨床研究

通過單一療法、與二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類聯(lián)用和二甲雙胍與磺酰脲類或噻唑烷二酮類聯(lián)用的復(fù)合療法對Bydureon進(jìn)行了研究。

一項(xiàng)24周、隨機(jī)、標(biāo)簽公開試驗(yàn)比較了 Bydureon和Byetta在2型糖尿病患者和僅通過飲食和鍛煉或口服抗糖尿病藥物(包括二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類或它們之中的兩個(gè)聯(lián)用)對血糖控制不當(dāng)?shù)幕颊咧械陌踩院陀行浴?/p>

該研究納入了252名患者，其中19%通過飲食和鍛煉治療，47%通過單次口服抗糖尿病藥物治療或34%通過口服抗糖尿病藥物聯(lián)合治療。糖化血紅蛋白(HbA1c)的平均基線為8.4%。隨機(jī)指定患者每7 d(每周)給予2 mg Bydureon或Byetta(10 μg，每天兩次)，現(xiàn)有的口服抗糖尿病藥物除外。指定給予Byetta的患者開始每天兩次給予5 μg進(jìn)行治療，然后4周后增加至每天兩次10 μg的劑量。

主要終末點(diǎn)是從基線到24周HbA1c的變化(或早期停藥時(shí)終值)。第二終末點(diǎn)是體重的變化。24周的研究結(jié)果見表1。

表1 Bydureon的24周試驗(yàn)結(jié)果

Bydureon(－2.3 kg)和 Byetta(－1.4 kg)治療組均觀察到了從平均基線體重(97/94 kg)的下降。Bydureon沒有引起血壓方面的不良反應(yīng)。相對于心率基線(74次·min－1)，Bydureon治療組心率每分鐘平均增加4次，而采用Byetta治療平均增加2次。

4 劑量與規(guī)格

每支含2 mg艾塞那肽的緩釋注射用混懸液，給藥劑量為2 mg，每7 d皮下注射一次。

5 適應(yīng)證

適用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用或二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯(lián)用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療，以改善血糖控制。

6 不良反應(yīng)

Bydureon最常見的不良反應(yīng)是惡心，其它不良反應(yīng)有腹瀉，上呼吸道感染和注射部位結(jié)節(jié)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)。