趙清華 王青 莊曉明 王鵬 張國輝

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)最早應(yīng)用于糖尿病腎病的早期診斷，此后研究發(fā)現(xiàn)，MA是血管內(nèi)皮受損的標(biāo)志，與心血管疾病密切相關(guān)，可作為靶器官損害的標(biāo)志物，并用于高血壓患者的心血管危險因素分層。近年來隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)MA不僅是血管受損的標(biāo)志物，也可能是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)性心血管疾病發(fā)病和死亡的獨立危險因素［1］，目前MA的研究主要集中于其與冠狀動脈及頸動脈AS的相關(guān)性，而有關(guān)MA與下肢動脈AS的關(guān)系研究不多，由于人體不同部位血管的病理生理基礎(chǔ)不同，我們對存在心血管疾病危險因素但無心腦血管疾病的患者進(jìn)行MA篩查，并比較MA與頸動脈AS及外周動脈疾病(peripheral artery disease，PAD)的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

2010年4月至2011年2月住我院心內(nèi)科、老年科、內(nèi)分泌科，存在心血管疾病危險因素但無明確心腦血管疾病史的患者，共277例，其中男153例，女124例，年齡 40 ～85 歲，平均 75.0(22.5)歲，根據(jù)UACR水平，將患者分為兩組:MA組(男:17 mg/g≤UACR≤250 mg/g;女:25 mg/g≤UACR≤355 mg/g)和NMA組(男:0＜UACR＜17 mg/g;女:0＜UACR＜25 mg/g)。入選標(biāo)準(zhǔn):40歲≤年齡≤85歲同時存在下列任一項心血管疾病危險因素:原發(fā)性高血壓、2型糖尿病、血脂異常、早發(fā)心血管疾病家族史(一級親屬發(fā)病年齡＜50歲)、吸煙和肥胖。排除標(biāo)準(zhǔn):明確的冠心病及其他心腦血管疾病(心衰、心肌病、老年退行性瓣膜病、肺心病、腦出血、大面積腦梗死等)、ABI＞1.4或有臨床表現(xiàn)的PAD、腎病病史或腎小球濾過率(eGFR)＜50 ml·min-1·1.73 m-2、各種急性感染性疾病、妊娠、惡性腫瘤、服用激素、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、近期曾行手術(shù)或遭遇創(chuàng)傷。

1.2 研究方法

測量患者腰圍(WC)、身高、體質(zhì)量和血壓(BP)，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)，收集高血壓病史及病程、糖尿病病史及病程、吸煙和飲酒史。隔夜空腹12 h以上，抽血測定以下指標(biāo):高敏 C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、尿酸(UA)和肌酐(Cr)等。留取晨尿，采用免疫比濁法檢測尿白蛋白，Benedict-Behre肌酐比色法測肌酐濃度，計算二者比值得到UACR。使用日本歐姆龍-科林動脈硬化檢測儀VP-2000測定雙側(cè)ABI。專人操作飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為12.0 MHz，測量頸總動脈內(nèi)膜中層厚度(CCIMT)、頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層厚度(ICIMT)及分叉部位內(nèi)膜中層厚度(CBIMT)值。

1.3 相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)原發(fā)性高血壓:中國高血壓防治指南(2005)診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有原發(fā)性高血壓病史，目前正在使用抗高血壓藥物亦應(yīng)診斷為高血壓。(2)2型糖尿病:中國糖尿病防治指南(2010)關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有糖尿病史，目前應(yīng)用降糖藥物治療亦應(yīng)診斷為糖尿病。(3)血脂異常:中國成人血脂異常防治指南(2007年)血脂異常的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往有血脂異常病史，目前服用降脂藥物亦應(yīng)診斷為血脂異常。(4)早發(fā)心血管疾病家族史:一級親屬發(fā)病年齡＜50歲。(5)吸煙:本次入院前吸煙1年以上未戒煙或戒煙不滿1年者。(6)肥胖:BMI≥25 kg/m2。(7)將頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(CIMT)≥0.10 cm定義為 IMT增厚［2］。(8)任意一側(cè)肢體ABI＜0.95 診斷為 PAD［3］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布及經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后為正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，選擇獨立樣本t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)［M(IR)］表示，選擇非參數(shù)檢驗;定性資料采用χ2檢驗;采用二分類變量的Logistic回歸分析分析 MA與 CIMT及PAD之間的關(guān)系。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料

在277例患者中，MA檢出 53例(19.1%)，PAD患病52例(18.8%)。與NMA組相比，MA組中男性比例和PAD患病率較高，收縮壓(SBP)水平及 CCIMT、ICIMT、CBIMT 值均明顯增高(P ＜0.05或0.01);兩組間年齡、BMI、WC、舒張壓(DBP)、吸煙史、飲酒史、踝臂指數(shù)最小值(ABImin)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hsCRP、HbA1c、FPG 和 UA 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 MA與頸動脈AS及PAD的關(guān)系

(1)CCIMT為因變量的Logistic回歸分析中，MA與CCIMT增厚有關(guān)，其比值比(95%置信區(qū)間)［OR(95%CI)］為 OR=5.569，95%CI:2.284 ～ 13.577(P=0.000);在校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C和 hsCRP后，MA仍與 CCIMT增厚有關(guān)(OR=5.760，95%CI:1.701 ～ 19.504)(P ＜0.01)。(2)PAD為因變量的 Logistic回歸分析顯示，MA與PAD的發(fā)生有關(guān)(OR=2.258，95%CI:1.137 ～4.486)(P ＜0.05);在校正性別、年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、腰圍、TC、TG、HDL-C、LDL-C及hsCRP后，結(jié)果顯示MA仍與PAD有關(guān)(OR=2.523，95%CI:1.063 ～ 5.990)(P ＜0.05)。(3)ICIMT、CBIMT 分別為因變量的Logistic回歸分析中，MA與ICIMT、CBIMT增厚有關(guān)［OR=2.481，95%CI:1.298 ～ 4.741(P=0.006)和 OR=4.524，95%CI:1.050 ～ 19.491(P=0.043)］;在校正性別、年齡后，MA 與二者增厚的關(guān)系消失(P＞0.05)。見表2。

表1 兩組基線臨床資料比較()

表1 兩組基線臨床資料比較()

注:a非正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布資料，后行t檢驗;b其數(shù)據(jù)采用幾何均數(shù)表示;c其數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(25%，75%)表示

臨床資料 NMA組(224例) MA組(53例) 統(tǒng)計值 P值年齡［歲，M(IR)］73.0(22.0) 79.0(16.0) Z =1.936 0.053男性［例(%)］114(50.89) 39(73.58) χ2=8.926 0.003高血壓［例(%)］170(75.89) 44(83.02) χ2=1.239 0.266糖尿?。劾?%)］91(40.63) 27(50.94) χ2=1.866 0.172吸煙［例(%)］69(30.80) 19(35.85) χ2=0.503 0.478飲酒［例(%)］17(7.59) 6(11.32) χ2=0.784 0.376 PAD［例(%)］36(16.07) 16(30.19) χ2=5.602 0.018 BMI 25.22 ± 3.82 24.34 ± 3.24 t=1.566 0.119 WC(cm) 89.23 ±10.35 90.51 ±10.45 t=0.809 0.419 SBP(mm Hg)b 128.82 ± 1.15 141.25 ± 1.15 t=3.024 0.003a DBP(mm Hg) 72.50(10) 75.00(14) Z=1.904 0.057 ABImin 1.07(0.16) 1.04(0.22) Z=1.376 0.169 CCIMT(cm) 0.10(0.04) 0.11(0.04) Z=3.049 0.002 ICIMT(cm) 0.08(0.03) 0.09(0.03) Z=3.639 0 CBIMT(cm)c 0.13(0.11，0.14) 0.13(0.12，0.15) Z=1.977 0.048 TG(mmol/L) 1.48(1.21) 1.29(0.69) t=1.459 0.146a TC(mmol/L) 4.44 ±0.96 4.26 ±1.04 t=1.219 0.224 LDL-C(mmol/L) 2.79 ±0.80 2.64 ±0.74 t=1.236 0.218 HDL-C(mmol/L) 1.08(0.36) 1.08(0.31) t=0.569 0.570a hsCRP(mg/L)b 1.29 ±2.63 1.78 ±2.45 t=1.973 0.050a FPG(mmol/L) 5.78(2.70) 6.10(2.60) Z=1.244 0.213 HbA1c(%) 6.20(1.20) 6.40(1.82) Z=1.737 0.082 UA(μmol/L) 333.05 ±85.00 332.67 ±106.14 t =0.024 0.981

表2 MA與CIMT、PAD的OR值

3 討論

上世紀(jì)80年代后期研究顯示，MA陽性是血管廣泛損傷的標(biāo)志物，是心血管疾病發(fā)生和死亡的預(yù)測因子，也是靶器官損害的標(biāo)志，與心血管疾病密切相關(guān)［4］。近年來，隨著研究的不斷深入，一系列大型前瞻性研究顯示，MA不僅是標(biāo)志物，也可能是心血管疾病的危險因素之一，并與全因死亡和心血管疾病死亡密切相關(guān)［5］。頸動脈內(nèi)膜厚度(IMT)是近年來國外十分重視的AS的早期指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)IMT與冠心病及腦卒中的發(fā)生密切相關(guān)，國外前瞻性研究顯示MA可作為頸動脈AS的強預(yù)測因子，并在低于當(dāng)前定義的MA水平時就已顯現(xiàn)出來［6］;下肢AS是引起PAD的主要原因，研究顯示MA是冠心病患者發(fā)生PAD的重要預(yù)測因子［7］，目前MA與頸動脈AS的相關(guān)研究相對廣泛，MA與下肢動脈AS的關(guān)系研究還不多見。

本研究中，277例無明確心腦血管疾病但存在心血管疾病危險因素的患者中，MA檢出率為19.1%，PAD患病率為18.8%，我們根據(jù)性別不同來定義MA，有研究顯示若分別定義男性及女性的MA值(男:17≤UACR≤250 mg/g;女:25≤UACR≤355 mg/g)，則MA發(fā)生率與性別無明顯相關(guān)，若統(tǒng)一定義MA(UACR為30～300 mg/g)，則女性MA發(fā)生率更高［8］。我們的研究結(jié)果提示MA組中男性比例明顯高于NMA組，考慮與人群的選擇、樣本例數(shù)較少有關(guān)。與NMA組比較，MA患者表現(xiàn)為IMT增厚，Logistic回歸分析顯示，校正心血管傳統(tǒng)危險因素及hsCRP后，MA與CCIMT增厚的關(guān)系仍存在，而MA與ICIMT及CBIMT的關(guān)系在校正性別、年齡后無統(tǒng)計學(xué)意義。Mykkanen等［9］得到了類似的結(jié)論，該學(xué)者入選了991例非糖尿病患者及450例糖尿病患者，觀察MA與頸動脈IMT的關(guān)系，結(jié)果顯示，伴MA者CCIMT明顯增厚，并且獨立于年齡、性別、種族、吸煙、高血壓及血脂水平，而 MA與ICIMT無關(guān)，該學(xué)者認(rèn)為可能是導(dǎo)致 CCIMT及ICIMT增加的心血管疾病危險因素不同所致。Polak等［10］通過測量3258名平均年齡為45歲人群的頸動脈不同部位(頸總動脈、頸動脈球部及頸內(nèi)動脈)的IMT，觀察不同心血管疾病危險因素與三者之間的關(guān)系是否存在差異性，結(jié)果顯示，不同的心血管疾病危險因素與三者之間的相關(guān)程度不同，總體來說，心血管疾病危險因素與CCIMT的相關(guān)性更大，可以解釋26.8%的CCIMT變化，大于頸動脈球部IMT(11.2%)及 ICIMT(8.0%)?？傊?，使用無創(chuàng)性彩色多普勒超聲儀對心血管危險因素患者進(jìn)行定期檢查，有助于我們早期發(fā)現(xiàn)AS，早期干預(yù)治療。

在本研究患者中，伴 MA者頸總動脈 AS和PAD的發(fā)生危險均增加，MA與頸總動脈AS的關(guān)系大于與 PAD 的關(guān)系(OR=5.760，2.532)，考慮這與人體不同部位血管的病理生理基礎(chǔ)不同有關(guān);其二，下肢PAD是較嚴(yán)重的AS，一般是下肢動脈出現(xiàn)了≥50%腔徑狹窄，本研究中CIMT≥0.10 cm視為頸動脈AS，大多數(shù)實驗對象頸動脈AS并沒發(fā)展到中重度的腔徑狹窄，所以MA者發(fā)生頸動脈輕度AS的患者較多，而發(fā)生PAD的患者較少，可能與上述結(jié)果有關(guān)。

既往研究認(rèn)為MA只是心血管疾病和靶器官受損的標(biāo)志物，近來研究顯示，MA可作為AS的強烈危險預(yù)測因子［11］?？赡艿臋C(jī)制為:(1)MA與AS有共同的危險因素。研究顯示，MA與糖尿病、高血壓、高齡、肥胖、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥及吸煙等相關(guān)［6］，在這些共同危險因素的作用下，導(dǎo)致MA出現(xiàn)及AS發(fā)生。(2)AS導(dǎo)致MA的出現(xiàn)。AS是全身系統(tǒng)性病理改變，腎臟微血管AS時，腎小球血流動力學(xué)異常，造成腎小球濾過膜損害，MA出現(xiàn)。(3)MA可能是AS的危險因素［9］，但目前相關(guān)證據(jù)尚不充分。(4)MA出現(xiàn)及AS發(fā)生有一共同的病理過程，即內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。研究顯示，MA是內(nèi)皮功能受損的標(biāo)志物［12］，MA患者有明顯的內(nèi)皮細(xì)胞功能損害及內(nèi)源性NO產(chǎn)生減少，這必然會啟動和加速AS的病理過程。

本研究還存在不足之處，研究是橫斷面研究，且入選樣本量較少，我們也未觀察藥物對MA及AS的影響。

MA與AS的關(guān)系密切，德國漢諾威醫(yī)學(xué)院腎病與高血壓系主任Haller教授等［5］認(rèn)為早期篩查MA可更有效地預(yù)防靶器官損害的進(jìn)展，應(yīng)在評價靶器官受損時常規(guī)篩查MA，但他進(jìn)行的一項5國問卷調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于醫(yī)生沒有對高血壓患者進(jìn)行MA測定，而使重要的健康危險如腎病、心肌梗死和卒中未被提前發(fā)現(xiàn)。更有研究顯示，UACR水平的降低對心血管有保護(hù)作用［13］。在相應(yīng)的干預(yù)研究中，對存在MA的患者，予以ACEI或ARB的治療，并聯(lián)合多重危險因素干預(yù)如生活方式改善及藥物治療，能顯著降低心血管疾病和腎臟疾病的發(fā)病率［14］。

我們的研究結(jié)果顯示，在無明確心腦血管疾病而有心血管疾病危險因素患者中，伴MA者頸總動脈AS和PAD的發(fā)生危險均增加，MA與頸總動脈AS的關(guān)系更明顯，MA檢測方便、快捷、經(jīng)濟(jì)，且無創(chuàng)，因此應(yīng)將MA檢測作為心血管疾病危險因素人群中的常規(guī)檢查項目，早期發(fā)現(xiàn)MA異?；颊?，早期干預(yù)，延緩AS發(fā)生和發(fā)展。

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