藿香正氣水致不良反應(yīng)/不良事件101例分析

雷光遠(yuǎn)，雷招寶

（1.江西省兒童醫(yī)院藥劑科，江西 南昌 330006；2.豐城市人民醫(yī)院，江西 豐城 331100）

藿香正氣水是由廣藿香油、紫蘇葉油、白芷、厚樸(姜制)、大腹皮、生半夏、陳皮、蒼術(shù)、茯苓、甘草浸膏等藥物組成的中成藥，已列入國家基本藥物目錄品種(2009年版中成藥目錄)，具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動與排空、解除胃腸痙攣、抗過敏、鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒等作用，臨床主要用于感冒、嘔吐、泄瀉、中暑、霍亂、水土不服、皮膚癬、神經(jīng)性皮炎的治療［1-2］。有關(guān)藿香正氣水不良反應(yīng)(ADRs)與不良事件 (ADEs)國內(nèi)沒有進(jìn)行過系統(tǒng)研究，現(xiàn)有報(bào)告比較零散，且有逐年增加的趨勢。據(jù)江秀琴等［3］在1560例服用藿香正氣水的患者中觀察到不良反應(yīng)發(fā)生率為7.88%，主要表現(xiàn)為皮膚潮紅、頭暈和口苦等。本文對國內(nèi)醫(yī)藥期刊零散的霍香正氣水所致的ADRs/ADEs病例報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析，探討其特點(diǎn)與規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源

檢索中國醫(yī)院知識倉庫期刊全文數(shù)據(jù)庫 (1979—2011年)和萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng) (1998—2011年)，以“藿香正氣”、 “致”、 “引起”、 “不良反應(yīng)”、 “不良事件”、“過敏反應(yīng)”、“副作用”、“毒性”等為檢索詞進(jìn)行檢索，下載病例報(bào)告原文。

2 方法

剔除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)病例報(bào)告，綜述性文獻(xiàn)，患者基本情況交代不清楚的病例報(bào)告，獲病例報(bào)告58篇101例。統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、原患疾病與過敏史、ADRs/ADEs累及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、處理和轉(zhuǎn)歸等，分析其規(guī)律與特點(diǎn)，并提出合理用藥的幾點(diǎn)建議。

3 結(jié)果

3.1 患者性別與年齡分布 101例中男性60例，女性39例，年齡范圍8月～82歲，平均 (23.81±17.23)歲，2例年齡性別不詳。其中，55例為8月～14歲的兒童 (占比54.46%)。具體年齡與性別分布見表1。

表1 性別與年齡分布

3.2 原患疾病與過敏史分布 急性胃腸炎62例，胃腸型感冒與暑濕感冒6例，腹痛、腹脹、納差8例，頭暈、頭痛、惡心、乏力7例，上呼吸道感染4例，秋季腹瀉3例，中暑3例，預(yù)防感冒2例，藿香正氣水洗浴1例，急性扁桃體炎1例，化膿性陰道炎1例 (靜滴給藥后死亡［4］)，與家人口角服藥自殺 (300粒滴丸)1例，原發(fā)疾病不詳2例。

海鮮和海蠣過敏史1例，酒精過敏史10例，無藥物和食物過敏史16例，過敏史不詳74例。

3.3 劑型與劑量分布 101例患者使用劑量分布詳見表2。值得注意的是，兒童服用明顯偏大，27例口服后發(fā)生抽搐的2～8歲兒童服用10 mL 25例，20 mL 2例［5-7］。1例化膿性陰道炎婦女將藿香正氣水30 mL、50%葡萄糖注射液60 mL、慶大霉素24萬U、氯霉素0.75 g、維生素C 5支加入10%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，給藥10 min即出現(xiàn)難受、寒戰(zhàn)、高熱 (42℃)、大汗淋漓、牙關(guān)緊閉、口流白沫、嘴唇發(fā)紺、呼吸困難，尼可剎米 (可拉明)、阿托品搶救無效，于給藥40 min內(nèi)死亡［4］。

表2 口服劑量分布

3.4 與其他藥物合并使用情況 藿香正氣水與其他藥物合用時(shí)主要發(fā)生在戒酒硫樣反應(yīng)和過敏反應(yīng)的病例。合用藥物為:頭孢哌酮鈉針5例，頭孢唑林鈉針、頭孢曲松鈉針、阿莫西林膠囊、甲硝唑片、替硝唑片、酮康唑片、呋喃唑酮片、慶大霉素針、諾氟沙星膠囊、顛茄片、阿托品片、黃連素片各1例。

3.5 ADRs/ADEs發(fā)生時(shí)間分布 首次服藥即出現(xiàn)ADRs/ADEs者99例 (占比98.02%)，第2次服藥出現(xiàn)者2例。2例再次用藥致不良反應(yīng)迅速再現(xiàn)。服藥后即刻～60min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)96例 (占比95.05%)。1例發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間詳見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間分布

3.6 ADRs/ADEs臨床表現(xiàn) 101例病例報(bào)告涉及286例次不良反應(yīng)，主要的臨床表現(xiàn)有抽搐 (33例/次)，顏面或全身潮紅 (23例/次)、瘙癢 (17例/次)，昏迷 (18例/次)，煩躁不安 (16例/次)，過敏性休克 (15例/次)、胸悶 (15例/次)和戒酒硫樣反應(yīng) (15例/次)。累及系統(tǒng)以全身性損害 (28.32%)、神經(jīng)系統(tǒng)損害 (24.48%)、循環(huán)系統(tǒng)損害 (18.53%)和皮膚及其附件損害 (15.37%)多見，具體見表4。

表4 ADRs/ADEs累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

3.7 處理與轉(zhuǎn)歸 101例患者在出現(xiàn)ADRs/ADEs后輕度者經(jīng)停藥、嚴(yán)重者 (如過敏性休克和過敏性哮喘、抽搐、呼吸困難、昏迷、低血糖、腸梗阻等)經(jīng)停藥并進(jìn)行積極的搶救與對癥治療，100例恢復(fù)正常。1例化膿性陰道炎婦女由于醫(yī)生采用了錯(cuò)誤的給藥途徑 (靜脈滴注加有藿香正氣水30 mL的10%葡萄糖注射液后10 min出現(xiàn)過敏性休克樣反應(yīng))、搶救藥物應(yīng)用不當(dāng) (只使用了尼可剎米和阿托品，沒有給予吸氧、注射腎上腺素和地塞米松等)致使患者死亡［4］。

4 討論

4.1 相關(guān)因素分析

4.1.1 用藥前詢問患者用藥史和藥物過敏史存在不足 醫(yī)生在給患者處方前并未詳細(xì)詢問患者的過敏史、用藥史及ADRs史。病例報(bào)告中多數(shù)沒有詳細(xì)記載，這也是國內(nèi)醫(yī)生最常忽視的問題。更有甚者，醫(yī)生明知患者口服藿香正氣水出現(xiàn)了不良反應(yīng)，仍然給予或允許患者自行服藥，致使同樣的不良反應(yīng)再次發(fā)生，這樣的病例有6例。

4.1.2 用藥適應(yīng)癥的選擇問題 101例中大部分是通過醫(yī)生處方用藥，患者自行服藥者也不少。用藥適應(yīng)癥掌握存在不少問題，如上呼吸道感染4例、用藿香正氣水沐浴、急性扁桃體炎用藥均值得商榷，化膿性陰道炎靜滴給藥更是不可原諒的用藥事故。

4.1.3 聯(lián)合用藥不當(dāng) 主要表現(xiàn)在與頭孢哌酮鈉、頭孢曲松鈉、呋喃唑酮、甲硝唑、替硝唑等藥物的聯(lián)合使用致戒酒硫樣反應(yīng)。

4.1.4 用藥劑量偏大與給藥途徑選擇錯(cuò)誤 藿香正氣水為口服給藥，1日2次，每次5～10 mL。作者發(fā)現(xiàn)每次用藥劑量20 mL者11例，為藥品說明書規(guī)定上限的2倍。更值得注意的是，55例兒童中27例用藥劑量明顯超量 (服藥后發(fā)生抽搐的2～8歲兒童服用10 mL 25例，20 mL 2例［5-7］。1例用于洗浴，1例靜脈滴注更是用藥途徑選擇錯(cuò)誤。

4.1.5 ADRs/ADEs發(fā)生機(jī)制 ①過敏反應(yīng)。因藿香正氣水中含有多種藥材，成分復(fù)雜，其中廣藿香含揮發(fā)油約1.5%，主要成分為廣藿香醇［5］。致過敏反應(yīng)可能是由廣藿香醇所致，也可能是厚樸、生半夏引起，因?yàn)橐延袕V藿香醇、半夏和厚樸致呼吸困難、抽搐、喉部痙攣、甚至呼吸機(jī)麻痹死亡的報(bào)告［4-5，8-13］，但患者究竟對哪一種成分過敏仍需進(jìn)行研究。②酒精的致敏作用。藿香正氣水中含酒精，10例患者有酒精過敏史，服藥后發(fā)生的皮膚過敏反應(yīng)與戒酒硫樣反應(yīng)可能與其中的酒精成分有關(guān)。③酒精的局部刺激作用。本研究3例有十二指腸潰瘍病史的患者，空腹或餐后服藥致上消化道出血，其中1例25歲男性患者有十二指腸潰瘍、慢性淺表性胃竇炎病史，先后2次服藥各10 mL均出現(xiàn)上消化道出血而住院治療［14］。④致出汗作用可能與其中所含有的廣藿香揮發(fā)油擴(kuò)張微血管、促發(fā)汗等作用有關(guān)［8］。⑤致心動過速可能與其中的半夏、厚樸有關(guān)。半夏中含有的刺激性物質(zhì)除了可引起胃腸道反應(yīng)以外，還可直接刺激心肌，引起心律失常；厚樸所含的木蘭箭毒堿可引起心動過速［4］。

4.1.6 合理用藥的幾點(diǎn)建議 ①正確選擇用藥人群。根據(jù)中醫(yī)中藥辨證施治的原則，將藿香正氣水用于外感風(fēng)寒引起的胃腸型感冒患者［1］，不宜用于外感風(fēng)熱引起的感冒。對藿香正氣水中任何一種成分過敏 (包括酒精過敏者)的患者禁用。過敏體質(zhì)患者以及有食物、藥物過敏史的患者慎用。孕婦、小兒、年老體弱者應(yīng)在醫(yī)師或藥師指導(dǎo)下服用，如果沒有醫(yī)師或藥師指導(dǎo)則小兒不宜服用［15］。②對超適應(yīng)癥用藥持慎重態(tài)度。因?yàn)槌f明書適應(yīng)癥用藥可增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這已成為醫(yī)藥工作者的共識［16］。③嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的劑量使用，特別是兒童嚴(yán)禁超量使用，否則將導(dǎo)致中毒反應(yīng)。④使用頭孢哌酮鈉、頭孢曲松鈉、呋喃唑酮、甲硝唑、替硝唑等藥物期間禁用藿香正氣水，以免發(fā)生戒酒硫樣反應(yīng)，有的將產(chǎn)生嚴(yán)重后果［17］。⑤十二指腸潰瘍、胃潰瘍、慢性胃炎病史的患者禁用。⑥建議國家食品藥品監(jiān)督管理局加強(qiáng)藿香正氣水的管理，是否考慮將其轉(zhuǎn)化為處方藥進(jìn)行管理。⑦國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)督促藿香正氣水生產(chǎn)企業(yè)及時(shí)修訂藥品說明書，加入“本品可致過敏性休克等嚴(yán)重過敏反應(yīng)，兒童和胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎患者禁用”的警示語。⑧用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)處理，并在患者的病歷或藥歷資料中完善相關(guān)記錄，避免同樣的ADRs在同一患者中再次出現(xiàn)。

［1］國家基本藥物臨床應(yīng)用指南編委會.國家基本藥物臨床應(yīng)用指南 (中成藥)2009年版基層部分［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:31-33.

［2］國家藥典委員會.臨床用藥須知(中藥卷)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:26-27.

［3］江秀琴，陳淑芹，袁建興.我院中醫(yī)科1560例服用藿香正氣水患者情況分析［J］.光明中醫(yī)，2012，27(2):386-387.

［4］楊紹奇，鄧振華.藿香正氣水靜脈滴注死亡1例［J］.法律與醫(yī)學(xué)雜志，1997，4(2):88.

［5］梁玉萍.兒童口服藿香正氣水中毒17例分析［J］.山西醫(yī)藥雜志，2007，36(5):462-463.

［6］何艾娟.口服藿香正氣水致小兒抽搐10例分析［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27(24):3744.

［7］史文慧，郭 蓉，羅朝利，等.藿香正氣水致過敏反應(yīng)1例［J］.中國藥師，2007，10(8):790.

［8］張廷模.臨床中藥學(xué)［M］.北京:中國中醫(yī)藥出版社，2004:273-274.

［9］梁亞琴，王紅娣.口服藿香正氣水致過敏性哮喘2例［J］.黑龍江醫(yī)藥，2007，20(6):636.

［10］張新榮.溫膽湯中半夏致呼吸困難1例報(bào)告［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2007，14(9):105.

［11］孫立芳.半夏臨床新用及不良反應(yīng)［J］.河北中醫(yī)，2010，32(7):1057.

［12］郭華林，郭 杰.附子與半夏中藥急性中毒的救治體會［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2011，31(3):272-273.

［13］雷利鋒.生半夏中毒一例［J］.中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2010，28(7):487.

［14］譚葉楠，高 天，張旭潔，等.藿香正氣水致消化道出血1例［J］.中國藥物警戒，2009，6(12):759-760.

［15］“百萬藥師關(guān)愛工程”系列教材編委會.中成藥合理選用［M］.北京:北京科學(xué)技術(shù)出版社，2005:21-22.

［16］趙常軍，賈東崗，雷招寶.“超說明書用藥”的現(xiàn)狀、危害性及對策［J］.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2012，25(8):984-986.

［17］黃萬龍，雷招寶.藥源性雙硫醒樣反應(yīng)及其防治［J］.中國醫(yī)療前沿，2008，3(20):98-99.