任綺男,劉冬青,張宇峰,張力婉
(天津工業(yè)大學 材料科學與工程學院,天津 300387)
福多司坦,(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥丙基硫代)丙酸,是一種新型的半胱氨酸衍生物,其結(jié)構(gòu)如圖1所示.藥理實驗證明其具有抑制杯狀細胞增生、促進漿液性氣管分泌及抑制氣管炎癥等諸多作用,目前主要用于治療支氣管炎和呼吸道充血等疾病.因其適應(yīng)證廣、潛在市場廣闊、臨床有效率優(yōu)于同類藥、不良反應(yīng)的發(fā)生率低(8.4%)、對胃腸的刺激性輕等獨特優(yōu)點,可望成為同類藥品的替代產(chǎn)品[1].
圖1 福多司坦的結(jié)構(gòu)
福多司坦合成路線主要有兩種,如下:
(1)L-半胱氨酸與鹵代丙醇在堿性條件下反應(yīng),產(chǎn)品經(jīng)酸化和氨水洗滌,得到福多司坦[2].此方法步驟繁瑣,操作復(fù)雜,產(chǎn)品會有較多損失,致使產(chǎn)率降低.
(2)L-半胱氨酸與丙烯醇在紫外照射下反應(yīng)生成福多司坦.此方法簡便,但產(chǎn)品雜質(zhì)多使后處理復(fù)雜化且反應(yīng)時間過長[3].
微波合成法[4-5]有加熱速度快、加熱均勻、產(chǎn)物易純化、產(chǎn)率高等特點,所以本研究探索了用微波法代替紫外促進法合成祛痰藥物福多斯坦,對實驗條件進行了優(yōu)化.
實驗中的微波發(fā)射源為南京匯研微波系統(tǒng)工程有限公司MG08-2B型微波實驗儀,L-半胱氨酸購自天津市博迪化工有限公司,丙烯醇購自上海晶純試劑有限公司.
將10 mL蒸餾水、1.2 g的L-半胱氨酸(0.01 mol)加入反應(yīng)器,室溫下采用磁力攪拌使原料溶解于水中,加入適量丙烯醇,放入微波反應(yīng)器中,設(shè)定好所需溫度和時間,令其反應(yīng),然后將體系后處理.
向上述產(chǎn)品溶液中加入100 mL無水乙醇,靜置過濾,濾餅用無水乙醇洗滌,得到較純的福多司坦.產(chǎn)品采取1H NMR對其結(jié)構(gòu)進行了表征(CDCl3, δ ppm):2.5~2.6 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H),2.8~3.1 ppm (S—CH2—CH—NH2, 2H),3.5~3.7 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H),3.7~4.0 ppm(CO—CH—N, 1H),4.5~5.2 ppm (NH2, 2H).
從反應(yīng)物的配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和蒸餾水用量等幾個方面考察了實驗條件對產(chǎn)率的影響,得出了最佳的反應(yīng)條件.
分別選取38 ℃和60 ℃進行實驗,為提高產(chǎn)率并使主原料充分轉(zhuǎn)化,考察了固定L-半胱氨酸改變丙烯醇的用量對產(chǎn)率的影響.
表1 配料比及溫度對產(chǎn)率的影響
從表1可知,在一定的比例下,產(chǎn)率隨丙烯醇用量的增多而增大,配比為1∶7.5時產(chǎn)率達到最高.繼續(xù)加大丙烯醇用量,產(chǎn)率反而下降且產(chǎn)物中出現(xiàn)藍色物質(zhì),懷疑是丙烯醇用量過大導(dǎo)致過量的丙烯醇在微波作用下發(fā)生聚合反應(yīng)所致.綜合產(chǎn)物有效利用及考慮到丙烯醇的毒性及用量,確定合成的最佳配比采用L-半胱氨酸和丙烯醇的摩爾比為1∶4.5.在38 ℃和1∶6條件下,產(chǎn)率偏低,是由于產(chǎn)品處理不當造成潑灑,沒有體現(xiàn)出規(guī)律性.對于丙烯醇用量較大配比,如1∶9和1∶18,升高溫度使產(chǎn)率有很大升高,但其最高產(chǎn)率還是出現(xiàn)在38 ℃的反應(yīng)體系里.
2.1.1 反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響
考察了幾個不同反應(yīng)時間下產(chǎn)物的產(chǎn)量和產(chǎn)率,如圖2所示,在前3 min之內(nèi),福多司坦的產(chǎn)率不斷提高.而后,延長輻射時間,產(chǎn)率變化不大,故選擇3 min為最佳反應(yīng)時間.
2.1.2 微波輻射反應(yīng)的蒸餾水用量
選擇在反應(yīng)配比為1∶4.5、溫度為38 ℃、反應(yīng)時間為3 min的條件下,考察了蒸餾水用量對產(chǎn)率的影響,結(jié)果見圖3.
圖2 反應(yīng)時間對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響
圖3 蒸餾水用量對產(chǎn)率的影響
實驗中,L-半胱氨酸在水中溶解度極低,蒸餾水用量過少,反應(yīng)進行不完全,造成產(chǎn)物浪費和產(chǎn)率降低.蒸餾水用量過多,產(chǎn)物溶解也較多,給之后的產(chǎn)品分離帶來困難.通過實驗,確定蒸餾水的用量為10 mL時,產(chǎn)率最高.
通過以上實驗及其分析,可知采用微波來促進藥物福多司坦的合成是一個高效率的方法.實驗確定,微波促進合成福多司坦的最佳條件是反應(yīng)物配比為1∶4.5,反應(yīng)溫度為38 ℃,微波反應(yīng)時間為3 min,蒸餾水用量為10 mL,此時實驗收率可達92.74%,純度達99%.
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