二甲雙胍是心衰患者絕對禁忌嗎

解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 李樂樂 竇京濤

隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，糖尿病尤其是2型糖尿病的患病率呈逐年上升趨勢。2009年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)推測2010年全世界糖尿病患病人數(shù)大約2億8千5百萬，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到4億3千8百萬，增加了近65%。美國2010年糖尿病患病率為10.3%，預(yù)計(jì)2030年可達(dá)12.0%。我國20歲以上成人糖尿病患病率為9.7%，已接近發(fā)達(dá)國家水平，總患病人數(shù)達(dá)9千2百萬以上[1]。糖尿病已成為威脅人類健康的主要疾病之一。

與正常人群相比，糖尿病患者罹患心衰的危險性更高。有研究明確指出糖尿病是心衰的一個獨(dú)立危險因素(HR1.74)[2]。UKPDS研究結(jié)果提示，每增加一個單位的糖化血紅蛋白(HbA1c)，患心衰的危險性就增加10%～15%[3,4]。在對4585例新診斷糖尿病患者進(jìn)行為期10年的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)每年每1000名患者中有2.3%～11.9%的患者發(fā)生心衰。與不伴有心衰的糖尿病患者相比，此類患者的臨床預(yù)后更差，糖尿病患者伴有心衰和不伴有心衰的5年死亡率分別是45%和24%[2]。

口服降糖藥二甲雙胍應(yīng)用于2型糖尿病治療已有50年的歷史，其降糖作用已得到公認(rèn)。隨著對其降血糖和降糖外作用的研究不斷深入，它的臨床應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)展，在調(diào)節(jié)血脂、治療多囊卵巢綜合征和抗乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等腫瘤，以及對非酒精性脂肪肝的治療等方面都有了新的進(jìn)展。以往曾認(rèn)為，二甲雙胍有增加乳酸酸中毒的可能性，是心衰患者的絕對禁忌藥物，但近年來卻有證據(jù)顯示，二甲雙胍不僅不增加糖尿病患者心衰的風(fēng)險，還可能對使用者有心臟保護(hù)作用。因此，客觀真實(shí)地評價二甲雙胍對心衰患者的作用，正確指導(dǎo)醫(yī)生對二甲雙胍的應(yīng)用就顯得很有必要。本文擬通過系統(tǒng)回顧相關(guān)方面文獻(xiàn)，評價二甲雙胍對心衰患者的影響，并探討其在心衰患者中的應(yīng)用。主要從以下幾方面來論述。

二甲雙胍的作用機(jī)制、優(yōu)勢及其在糖尿病治療中的地位

1. 作用機(jī)制

二甲雙胍作為雙胍類的代表藥物，其降糖機(jī)制全面，主要體現(xiàn)在：①二甲雙胍分別通過作用于肝臟、肌肉和脂肪組織發(fā)揮降糖作用：在肝臟，二甲雙胍通過抑制糖異生和糖原分解來降低肝糖輸出，達(dá)到降低空腹血糖的作用；在脂肪組織，二甲雙胍通過降低游離脂肪酸水平，進(jìn)而降低血糖；②主要通過提高外周組織對葡萄糖的利用和抑制小腸內(nèi)的葡萄糖吸收來降低餐后血糖；③可間接改善胰島素敏感性，改善胰島B細(xì)胞對葡萄糖的應(yīng)答；④有研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制二肽基肽酶，增加內(nèi)源性GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)的水平[5]。

2. 作用強(qiáng)度

二甲雙胍降糖療效確切。單用可使FPG降低2.9～5.1mmol/L，餐后血糖降低7.4mmol/L，HbA1c下降1%～2%。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，二甲雙胍單藥治療可以使HbA1c下降1.12%[6](95%CI 0.95～1.31)。

3. 作用優(yōu)勢

二甲雙胍作用優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾方面：①不刺激胰島素分泌，主要作用于胰外組織，單用較少引起低血糖。UKPDS 73研究結(jié)果顯示，應(yīng)用二甲雙胍導(dǎo)致低血糖的風(fēng)險性顯著低于磺脲類藥物與胰島素[7]；②改善胰島素抵抗(IR)，避免高胰島素血癥，在降低血糖的同時又對B細(xì)胞起保護(hù)作用；③不引起體重增加，并且可以抑制食欲，肥胖者可以減輕體重。薈萃分析結(jié)果提示，除二甲雙胍以外的所有口服降糖藥均有增加體重1～5kg的不良反應(yīng)[8]；④二甲雙胍可以降低甘油三酯和非酯化脂肪酸，改善脂代謝，減少對胰島B細(xì)胞的脂毒性。此外，它還可以改善微循環(huán)，延緩和改善血管并發(fā)癥。

4. 二甲雙胍在糖尿病治療中的地位

二甲雙胍確切的降糖效果，突出的作用優(yōu)勢，使其成為2型糖尿病患者的最常用藥物之一，尤其是伴胰島素抵抗的肥胖2型糖尿病患者，可使胰島素敏感性增加20%～30%。繼2005年9月IDF頒布的《2型糖尿病診療指南》推薦將二甲雙胍作為2型糖尿病的一線藥物后，2006年美國糖尿病學(xué)會與歐洲糖尿病協(xié)會(ADA/EASD)聯(lián)合發(fā)表的專家共識對應(yīng)用二甲雙胍的態(tài)度更加積極?！豆沧R》推薦將二甲雙胍列入2型糖尿病患者的第一步治療中，即在生活方式干預(yù)的同時接受二甲雙胍治療。2009年AACE/ACE建議，二甲雙胍安全有效，無論是在單藥治療、聯(lián)合治療或是三種口服藥聯(lián)用中，二甲雙胍都應(yīng)作為治療的基石。2010年《中國2型糖尿病防治指南》推薦，2型糖尿病的首選藥物是二甲雙胍，如果無禁忌證，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中。此外，在一些大型的臨床試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠延緩糖尿病患者病變的進(jìn)展，可以預(yù)防IGT向糖尿病的發(fā)展，美國糖尿病學(xué)會(ADA)推薦將其作為糖尿病預(yù)防的一線藥物[9]?？梢钥闯?，與其他口服降糖藥物相比，二甲雙胍療效確切，安全性、依從性均較好，作為2型糖尿病患者的一線用藥和聯(lián)合用藥的基石，其在糖尿病治療中的地位日益突出。

過去對二甲雙胍心衰禁忌的看法

1957年，二甲雙胍在英國首次進(jìn)入臨床，由于可以降低肥胖患者的病死率而被推薦用于2型糖尿病患者，迄今為止，在臨床應(yīng)用已達(dá)半個多世紀(jì)。與其他口服降糖藥物相比，它可以降低2型糖尿病患者心血管事件的死亡率，減小肥胖患者心肌梗死死亡的風(fēng)險。然而，由于一種較早的雙胍類藥物——苯乙雙胍在臨床應(yīng)用中發(fā)生了一些致命性乳酸酸中毒事件而被撤出市場，人們開始擔(dān)心二甲雙胍也會引起這種致命性的不良反應(yīng)。既往認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體發(fā)生心衰、心肌梗死等誘發(fā)組織缺氧狀態(tài)的疾病時，二甲雙胍由于增加乳酸的產(chǎn)生，會使乳酸酸中毒的發(fā)生風(fēng)險增加，因而將其列為心衰患者的絕對禁忌藥物。

但是，近年來的研究表明，二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的可能性極小。一項(xiàng)對194項(xiàng)有關(guān)二甲雙胍研究的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用二甲雙胍治療期間患者的平均乳酸濃度為1.26mmol/L，與非雙胍類藥物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)[10]。Salpeter等的研究表明，對沒有絕對禁忌證的患者來說，二甲雙胍不會增加乳酸酸中毒的風(fēng)險[11]。他們對70490例年齡在65歲以上服用二甲雙胍的糖尿病患者(這些患者都有不少于一個二甲雙胍應(yīng)用禁忌證)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無一例患者發(fā)生乳酸酸中毒[11,12]。從以上種種研究結(jié)果可以得出，二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的可能性很小。

二甲雙胍和苯乙雙胍(降糖靈)雖然同屬于雙胍類藥物，且化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，但它們的作用機(jī)制卻有很大差異。苯乙雙胍作為一種較老的雙胍類藥物，它抑制電子傳遞鏈，損害氧化磷酸化，進(jìn)而抑制乳酸的氧化。同時，苯乙雙胍還增加乳酸從肌肉中釋放，因而使乳酸的產(chǎn)生和氧化不平衡，引起乳酸酸中毒。而二甲雙胍不抑制電子傳遞鏈，它增加乳酸的氧化，而不改變?nèi)樗釓募∪庵械尼尫?，極少引起血乳酸濃度升高。因此，可以說有關(guān)二甲雙胍致乳酸酸中毒的顧慮被人們主觀夸大了。況且，糖尿病本身也是乳酸酸中毒的一個危險因素，即便有極少數(shù)報(bào)道糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍后引起乳酸酸中毒，也可能是由于糖尿病本身而非二甲雙胍所致[12]。因此，由于乳酸酸中毒的發(fā)生率極低，它不應(yīng)該成為糖尿病心衰患者應(yīng)用二甲雙胍的顧慮。

二甲雙胍應(yīng)用于心衰患者的研究分析評價

以往的認(rèn)識中，二甲雙胍被認(rèn)為是糖尿病心衰患者的禁忌證，大批的糖尿病患者由于心衰而禁忌使用二甲雙胍。研究表明，二甲雙胍是目前唯一有證據(jù)表明可以降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的口服降糖藥物。早在1998年UKPDS 34即已發(fā)現(xiàn)，與采用飲食控制的傳統(tǒng)治療組相比，使用二甲雙胍治療可以使糖尿病相關(guān)的任何終點(diǎn)事件、糖尿病相關(guān)的死亡、全因死亡、心肌梗死顯著降低，可以降低心肌梗死39%，降低全因死亡率36%，降低卒中率41%，顯著優(yōu)于磺脲類藥物和胰島素治療組[13]。而使用磺脲類或胰島素治療組，各種終點(diǎn)事件的危險都下降，但下降沒有顯著性意義，甚至同二甲雙胍組相比顯著提高了卒中的風(fēng)險。因而，可以得出結(jié)論，除減少長期高血糖所致的糖毒性外，二甲雙胍尚具有心血管保護(hù)作用。2008年對10年前參與UKPDS試驗(yàn)患者隨訪再次明確，二甲雙胍強(qiáng)化治療組患者大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有后續(xù)效應(yīng)[14]。2008年，加拿大糖尿病協(xié)會《臨床實(shí)踐指南》指出應(yīng)該將二甲雙胍作為糖尿病心衰患者的一線用藥[15]。Solskov等亦報(bào)道二甲雙胍對缺血再灌注所致心臟損傷有保護(hù)作用，并推測這種保護(hù)作用可能是通過激活A(yù)MP激活的蛋白激酶來實(shí)現(xiàn)的[16]。2009年，日本的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK來抑制氧化應(yīng)激所致的心肌重塑進(jìn)而延緩心衰的發(fā)展過程，推測二甲雙胍將會是糖尿病心衰患者的一種潛在的治療藥物[17]。最近一項(xiàng)研究指出，糖尿病心衰患者應(yīng)用二甲雙胍，盡管在某些情況下有發(fā)生致命性乳酸酸中毒的可能性，但總體看來，患者的臨床獲益仍舊大于預(yù)期風(fēng)險[18]。

總之，目前對二甲雙胍應(yīng)用于糖尿病心衰患者持積極態(tài)度。但由于以往對二甲雙胍心衰禁忌的顧慮，在臨床上難以大規(guī)模應(yīng)用于心衰患者，從而缺乏大樣本量的前瞻性研究來證明其應(yīng)用于心衰患者的獲益情況。因此，臨床上對此還存有爭議，尚無定論。為合理有據(jù)地評估二甲雙胍能否應(yīng)用于心衰患者，有待于開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步深入探討。

二甲雙胍應(yīng)用于心衰患者的可能性分析

幾乎所有類型的大血管病變均可引起心力衰竭。糖尿病患者心力衰竭主要由其心血管并發(fā)癥引起，而導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的機(jī)制不僅包括傳統(tǒng)的危險因素，如高齡、高血糖、血脂紊亂、高血壓、吸煙和肥胖等，還包括高胰島素血癥和胰島素抵抗、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、纖溶系統(tǒng)異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、慢性炎癥因子和細(xì)胞因子增高等非傳統(tǒng)危險因素。此外，糖尿病心肌病(DCM)也可以發(fā)展為心力衰竭。目前認(rèn)為糖尿病心肌病是一種發(fā)病不依賴于高血壓、冠狀動脈疾病和其他心臟疾病的原發(fā)性疾病，可能是由于糖脂代謝異常導(dǎo)致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)激活和氧化應(yīng)激，最終導(dǎo)致心室重塑而易發(fā)生心衰[10]。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有降糖作用以外的心血管保護(hù)作用，這種保護(hù)作用的具體機(jī)制仍不明確，它可能通過減少上述心血管事件的危險因素而達(dá)到心血管保護(hù)作用，從而延緩心衰的進(jìn)展。具體機(jī)制探討如下。

1. 二甲雙胍抗高血糖及減輕體重作用

高血糖時，血紅蛋白與葡萄糖結(jié)合成糖化血紅蛋白(HbA1c)。UKPDS研究結(jié)果表明，HbA1c的平均值是一個預(yù)測心血管事件的指標(biāo)。同時，糖尿病患者的“高糖毒性”也是導(dǎo)致心血管事件的一個重要因素。二甲雙胍應(yīng)用于臨床已有半個世紀(jì)，其降糖效果確切(具體機(jī)制如前所述，此處不再贅述)，可以有效降低HbA1c，減輕高糖毒性，減輕心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。

肥胖是指由遺傳和環(huán)境因素共同作用下引起體重增加，體內(nèi)脂肪堆積和(或)分布異常。糖尿病患者中肥胖占絕大多數(shù)，尤其是中心性肥胖。而中心性肥胖和高胰島素血癥、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等各種心血管危險因素相關(guān)聯(lián)。二甲雙胍可以抑制食欲進(jìn)而有效控制體重。因此，糖尿病肥胖患者推薦盡早應(yīng)用二甲雙胍，減輕體重，從而延緩心衰的進(jìn)展。

2. 二甲雙胍改善脂代謝及降低血壓作用

國內(nèi)外研究表明，二甲雙胍可抑制脂肪分解，降低甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平，改善糖脂代謝紊亂[19,20]。其中HDL-C降低、LDL-C升高是心血管事件的獨(dú)立危險因素。因此，二甲雙胍可能通過改善血脂紊亂而降低心血管事件的發(fā)病風(fēng)險。

糖尿病患者大多會有血壓升高，而血壓升高導(dǎo)致心室射血時后負(fù)荷過重，為克服增高的阻力，心室肌代償性肥厚以保證射血量。持久的壓力負(fù)荷(后負(fù)荷)過重，心肌必然發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變而終致失代償，心室排血量下降，進(jìn)而導(dǎo)致心衰。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有降低血壓的作用，其機(jī)制可能與減輕體重、改善胰島素抵抗等有關(guān)。但有部分學(xué)者認(rèn)為二甲雙胍本身沒有降壓作用，而是協(xié)同降壓藥增加降壓效果。王建華等研究發(fā)現(xiàn)[21]，降壓藥合并二甲雙胍治療組較單用降壓藥組血壓、血脂和體重下降更明顯，提示高血壓患者降壓治療的同時加用二甲雙胍，在改善脂代謝的同時可取得良好的協(xié)同降壓效果。無論是二甲雙胍本身的降壓作用，還是協(xié)同降壓藥取得的良好降壓效果，其結(jié)果都是使血壓得到良好控制。而血壓的有效控制是預(yù)防心衰進(jìn)展的關(guān)鍵。

3. 二甲雙胍改善高胰島素血癥與胰島素抵抗

胰島素抵抗(IR)是指機(jī)體對一定量(一定濃度)胰島素的生物效應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性下降和反應(yīng)性下降。2型糖尿病患者大多有高胰島素血癥和胰島素抵抗，此二者又可促進(jìn)心衰的發(fā)展，其機(jī)制[22]主要為：①激活RAAS系統(tǒng)。RAAS被激活后，血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)生一系列變化，稱之為細(xì)胞和組織的重塑，加重心肌損傷和心功能的惡化，后者又進(jìn)一步激活神經(jīng)體液機(jī)制，如此形成惡性循環(huán)，使病情日趨惡化，逐步發(fā)展為心衰；②IR使心肌能量不足而發(fā)生進(jìn)行性纖維化和心肌細(xì)胞存活數(shù)量的減少，引起或加重心衰；③高胰島素血癥可損害內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，導(dǎo)致外周組織缺氧加重和心臟后負(fù)荷進(jìn)一步加重；④高胰島素血癥使總外周阻力增加，加重心臟后負(fù)荷，使水、鈉重吸收增加而加重前負(fù)荷；⑤持續(xù)的高胰島素血癥可刺激瘦素的釋放，而瘦素與心力衰竭呈正相關(guān)[10]?？梢奍R和高胰島素血癥是糖尿病和心衰患者共同的病生理學(xué)基礎(chǔ)。

IR治療的原則是增加機(jī)體對胰島素的敏感性。二甲雙胍作為一種胰島素增敏劑，可以減輕IR，降低血漿胰島素水平。主要機(jī)制為：通過抑制細(xì)胞線粒體呼吸鏈復(fù)合體-1，使ATP減少，激活A(yù)MPK，進(jìn)而增加外周葡萄糖的攝取、增加胰島素敏感性和增加脂肪酸氧化，進(jìn)而改善胰島素抵抗[23]；此外，二甲雙胍還能上調(diào)胰島素受體數(shù)目，增加胰島素與靶器官受體的親和力并加強(qiáng)受體后作用，增強(qiáng)胰島素敏感性。由此可見，二甲雙胍可通過多種機(jī)制改善IR，延緩心衰的進(jìn)展。

4. 二甲雙胍改善內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮是一個復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，它對于動脈硬化的發(fā)生起到“第一道防線”的生理防御作用。近年來大量研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常在糖尿病前期就已經(jīng)存在，隨著血糖升高，患者內(nèi)皮細(xì)胞功能受損逐漸加重，使動脈硬化的病理改變不斷惡化，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生。體內(nèi)外研究均證實(shí)，二甲雙胍可增加內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化及其表達(dá)，從而增加血漿—氧化氮水平及降低全身血管阻力，起到改善內(nèi)皮功能的作用[24]。此外，二甲雙胍降糖作用確切，遏制了高糖毒性引起的內(nèi)皮損傷。二甲雙胍通過改善內(nèi)皮細(xì)胞功能阻止了心血管事件的進(jìn)展。

5. 二甲雙胍改善纖溶凝血系統(tǒng)的穩(wěn)定性

纖維蛋白溶解系統(tǒng)的穩(wěn)定代表著纖溶酶原激活物(t-PA)與其抑制物(PAI-1)之間的平衡。過度的抑制纖溶將會導(dǎo)致凝血和血栓的形成(心衰的重要過程)。糖尿病患者存在著纖溶、凝血機(jī)制異常，其中最重要的歸結(jié)于改變了t-PA與PAI-1之間的平衡。胰島素、前胰島素、VLDL-C及各種細(xì)胞因子均可調(diào)節(jié)PAI-1的合成和釋放。當(dāng)存在高胰島素血癥、高血糖及胰島素抵抗，患者血FFA升高時，肝臟合成PAI-1增多，PAI-1的含量和活性增高導(dǎo)致纖溶受到抑制，從而促進(jìn)糖尿病患者高凝、低纖溶活性和高血黏度的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病患者的凝血異常還包括血漿纖維蛋白原、Ⅴ因子、Ⅱ因子和Ⅶ因子的改變。二甲雙胍可溶解纖維蛋白，抑制PAI-1，減少血小板的黏附、聚集，減少纖維斑塊的孔徑，這為阻止血栓形成提供了重要依據(jù)[23]。另外，還可以通過降低von Willebrand因子、可溶性血管細(xì)胞黏附因子-1、可溶性E-選擇素、纖溶酶原激活物抑制劑等來改善纖溶凝血系統(tǒng)的穩(wěn)定性[25]。

6. 二甲雙胍的抗炎作用

大量研究發(fā)現(xiàn)，許多炎癥因子與糖尿病及其并發(fā)癥有一定關(guān)聯(lián)。糖尿病其實(shí)也是一種慢性炎癥性疾病。各種心血管事件均伴隨著機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)，炎癥參與其發(fā)生和發(fā)展。備受關(guān)注的一類炎性標(biāo)志物CRP，它和心血管疾病密切相關(guān)，其慢性升高與心血管事件的發(fā)生率呈正相關(guān)[26]。大量研究表明，二甲雙胍可通過抑制NF-κB的活化來降低血清CRP水平[27]。NF-κB是一種調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要因子，參與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)。NF-κB的活化導(dǎo)致其下游炎癥因子的產(chǎn)生和釋放增加，從而引起炎癥反應(yīng)。體外研究證實(shí)，二甲雙胍可通過活化AMPK來抑制NF-κB的活化，從而減少炎癥因子和黏附分子的表達(dá)和釋放[28]。以上各項(xiàng)證據(jù)表明，二甲雙胍可抑制慢性炎癥反應(yīng)，從而降低炎癥性心血管事件的發(fā)生率。

7. 二甲雙胍對糖尿病心肌病心衰的作用

糖尿病心肌病(DCM)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前研究主要認(rèn)為其與糖尿病微血管病變、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體消耗及胰島素抵抗、游離脂肪酸升高等因素有關(guān)[10]，而高血糖狀態(tài)和底物代謝紊亂等又直接與心肌細(xì)胞收縮功能降低相關(guān)，由此可見，調(diào)節(jié)代謝紊亂是治療的關(guān)鍵。二甲雙胍除了能降低血糖外，還對代謝紊亂有一定的作用(具體機(jī)制不再贅述)。游瓊等人的研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合抗心力衰竭藥物治療12個月可以在不改變心率與血壓的基礎(chǔ)上有效減少DCM心力衰竭的急性發(fā)作次數(shù)，并且能夠增加運(yùn)動耐量[10]。

促使糖尿病患者發(fā)生心衰的危險因子都不是獨(dú)立存在的，它們相互聯(lián)系、相互影響，共同導(dǎo)致心衰的發(fā)生，促進(jìn)其發(fā)展。而二甲雙胍可以從多個方面干預(yù)這些危險因子的作用，從而起到一定的心血管保護(hù)作用。

綜上所述，二甲雙胍導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險性極小，同時它又有一定的心血管保護(hù)作用。而部分2型糖尿病患者同時合并有心衰，對穩(wěn)定性心衰患者，可以積極應(yīng)用二甲雙胍，但同時要注意用藥個體化，慎重地評估其他應(yīng)用二甲雙胍的禁忌證，權(quán)衡治療的風(fēng)險和預(yù)期獲益，以達(dá)到治療方案的最優(yōu)化和患者獲益最大化。同時，由于現(xiàn)存研究的種種局限性，還需要可信度更高的研究來證明二甲雙胍能被安全用于糖尿病心衰患者。

[1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N engl J Med, 2010, 362: 1090-1101.

[2] Baliga V, Sapsford R. Diabetes mellitus and heart failure-an overview of epidemiology and management[J]. Diabetes & Vascular Research,2009, 6(3): 164-171.

[3] Stratton IM, Adler AL, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35): prospective observational study[J]. Bri Med J,2000, 321: 405-412.

[4] Gregory A, Sara A, Christina M, et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2004, 27: 1879-1884.

[5] Building DK, Road S. Inhibition of dipeptidyl peptidase-IV activity by metformin enhances the antidiabetic effects of glucagon-like peptide-1[J].Eur J Pharmacol, 2006 , 547(1-3): 192-199.

[6] Wright AD, Cull CA, Macleod KM, et al. Hypoglycemia in type 2 diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin for 6 years from diagnosis:UKPDS73[J]. J Diabetes Complications, 2006, 20(6): 395-401.

[7] Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus[J]. Ann Intern Med, 2007, 147(6): 386-399.

[8] Hirst JA, Farmer AJ, Ali R, et al. Quantifying the effect of metformin treatment and dose on glycemic control[J]. Diabetes Care, 2012, 35(2): 446-454.

[9] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2011[J]. Diabetes Care, 2011, 34(Suppl 1): S11-61.

[10] 游瓊,吳鏗,二甲雙胍對糖尿病心肌病慢性充血性心力衰竭及心肌灌注的影響[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志, 2011, 14(2C): 601-604.

[11] Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev, 2010, 1: CD002967.

[12] Cayley WE Jr. Does metformin increase the risk of fatal or nonfatal lactic acidosis[J]? Am Fam Physician, 2010, 82(9): 1068-1070.

[13] UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34)[J]. Lancet, 1998, 352(9131): 854-865.

[14] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 359(15):1577-1589.

[15] Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2008 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada[J]. Can J Diabetes, 2008, 32(suppl L): S1-S201.

[16] Solskov L, Lofgren B, Kristiansen SB, et al. Metformin induces cardioprotection against ischaemia/reperfusion injury in the retheart 24 hours after administration[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2008,103(1): 82-87.

[17] Sasaki H, Asanuma H. Metformin in prevents progression of heart failure in dogs role of AMP-activated protein kinase[J]. Circulation,2009, 119(19): 2568-2577.

[18] Khurana R, Malik IS. Metformin: safety in cardiac patients[J]. Heart,2010, 96(2): 99-102.

[19] Lard SS, Tarnow L, Frandsen M, et al. Impact of metformin versus the prandial insulin secretagogue, repaglinide, on fasting and postprandial glucose and lipid responses in nonobese patients with type 2 diabetes[J]. Eur J Endocrinol, 2008, 158(1): 35-46.

[20] 王紅,楊春紅.二甲雙胍對糖耐量減低患者血清炎癥標(biāo)志物的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2008, 24(6): 847-848.

[21] 王建華,李清,胡玉堂.二甲雙胍對高血壓合并2型糖尿病患者血壓及血脂的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2008, 17(24): 3733-3735.

[22] 張曉華,劉洪斌,劉志紅. 舒張性心力衰竭患者胰島素抵抗及藥物干預(yù)的臨床研究[J]. 河北醫(yī)藥雜志, 2009, 31(15): 1888-1889.

[23] 方麗娟,劉乃豐.二甲雙胍的心血管保護(hù)作用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué), 2011, 16(2): 232-236.

[24] De Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial[J]. J Intern Med, 2005, 257: 100-109.

[25] Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus[J]. J Am Coll Cardiol, 2001,37(5): 1344-1350.

[26] Wilson AM, Ryan MC, Boyle AJ. The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease: risk marker or pathogen[J]. Int J Cardiol,2006, 106(3): 291-297.

[27] 顧永輝,劉超,武曉泓.血糖控制對初發(fā)2型糖尿病患者C-反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6水平的影響[J].中國臨床康復(fù), 2006, 10(44): 63-65.

[28] Isoda K, Young JL, Zirlik A, et al. Metformin inhabits proinflammatory responses and nuclear factor kappa B in human vascular wall cells[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(3): 611-617.