復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科 余波

1 背景

2011年11月18日，美國FDA宣布撤回對貝伐單抗(Bevacizumab)適用于乳腺癌適應(yīng)證的批準。這個決定是基于腫瘤藥物咨詢委員會(Oncologic Drugs Advisory Committee)的建議做出的。事實上，在2008年快速批準流程通過貝伐單抗乳腺癌的適應(yīng)證前，該委員會就以微弱的優(yōu)勢否決了批準該適應(yīng)證的議案。

2 價值判斷

基于E2100[1]和AVF2119g[2]兩個試驗的結(jié)果，2008年FDA批準將貝伐單抗用于乳腺癌適應(yīng)證。E2100試驗是紫杉醇每周治療與聯(lián)合貝伐單抗進行對比，設(shè)定人群是Her-2陰性的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的未經(jīng)治療的乳腺癌患者；而AVF2119g是卡培他濱與聯(lián)合貝伐單抗的對比，設(shè)定人群為復(fù)發(fā)進展的既往經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉醇治療的乳腺癌患者；兩個試驗終點均為無進展生存期(progression-free survival, PFS)。E2100結(jié)果顯示合并貝伐單抗可以多取得5.5個月的PFS；雖然AVF2119g結(jié)果顯示聯(lián)合貝伐單抗不能提高PFS，但是其肯定了E2100關(guān)于顯著提高反應(yīng)率的結(jié)果(AVF2119g: 19.8% vs 9.1%,P＜0.001; E2100: 49% vs 22%,P＜0.000 1)。然而這兩個試驗均未能顯示貝伐單抗對總生存率(overall survival, OS)的影響，卻顯著增加了3級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率。

AVADO[3]和RIBBON-1[4]的結(jié)果與E2100類似，PFS均顯著提高，但是OS仍未顯著改善。取得PFS的顯著提高并不一定意味著OS的改變，雖然PFS的延長也許帶來生活質(zhì)量的提高，但是嚴重的貝伐單抗相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致了其最終的命運。事實上，對E2100試驗進行的藥物經(jīng)濟學分析表明[5]：⑴PFS每增加1年，醫(yī)療費用增加204 000美元，約130萬人民幣。⑵QALY(quality-adjusted life-years)每增加1年，ICER(incremental cost-effectiveness ratio)增加745 000美元，約480萬人民幣！

自2008年以來，有關(guān)貝伐單抗不良反應(yīng)的報道越來越多。在接受貝伐單抗治療的乳腺癌患者中，10%有高血壓的不良反應(yīng)，該情況較容易控制。然而約1.5%的患者可能出現(xiàn)心衰、1.9%的患者可能伴發(fā)血栓相關(guān)疾病、1.6%的患者有出血事件！這些不良反應(yīng)的發(fā)生以及不良的藥物經(jīng)濟學效應(yīng)使FDA不得不做出該決定，畢竟醫(yī)療資源是有限的。

如此看來貝伐單抗對于乳腺癌的治療是否就沒有價值了呢？答案當然是否定的，但是必須發(fā)展出類似于曲妥珠單抗(Trastuzumab)篩選Her-2受體過表達人群的治療方式。

另一方面，雖然美國FDA撤銷了貝伐單抗的乳腺癌適應(yīng)證，加拿大隨后也做出了類似的決定，但是歐盟依然保留了該適應(yīng)證。歐盟EMA(European Medicines Agency)的這一舉動是充分審視所有的研究報道后做出的。雖然很難理解為什么歐盟做出了與美國截然相反的決定，但是這正巧說明了貝伐單抗在乳腺癌治療中是有一定價值的。

我們再來審視另美國FDA否決貝伐單抗乳腺癌適應(yīng)證的試驗。E2100、AVF2119g、AVADO都不是雙盲試驗，只有RIBBON-1是雙盲試驗。所有4項試驗均將貝伐單抗作為一線治療使用，沒有1項試驗提供生物標志物信息。可能沒有區(qū)分各治療人群的特點也是沒有取得OS積極結(jié)果的原因。

3 “利好消息”

研究顯示，VEGF與Her-2之間有交叉調(diào)控作用[6-7]，前期的臨床試驗結(jié)果十分振奮人心[8]。因此AVEREL[9]試驗啟動。在這個試驗中，盡管在PFS上有一些進展，但是OS無改變，確認了抗血管生成治療轉(zhuǎn)移性疾病的前景：PFS上有優(yōu)勢，但是沒有OS的優(yōu)勢，這無疑是令人失望的。

另外一方面，就在美國FDA撤銷貝伐單抗乳腺癌適應(yīng)證1個月后，美國(NSABP B-40)[10]和德國(GBG44)[11]的兩項研究報道了貝伐單抗用于新輔助化療的研究結(jié)果。兩項研究均將病理學完全反應(yīng)(pathological complete response, pCR)作為研究終點。NSABP B-40結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐單抗能顯著提高pCR(34.5% vs 28.2%,P=0.02)；GBG44研究結(jié)果不及NSABP B-40的結(jié)果，貝伐單抗僅僅能將pCR提高3.5%。但是亞組分析表明：在早期三陰性(triplenegative)乳腺癌患者中貝伐單抗將pCR從27.9%提高到39.3%(P=0.003)，但是在激素受體陽性的早期乳腺癌患者中貝伐單抗沒有顯著提高pCR率(7.8% vs 7.7%,P=1.00)。因此，將貝伐單抗用于早期三陰性乳腺癌新輔助化療能取得更好的效果。由于未能提供生存率數(shù)據(jù)，所以這兩項研究尚不能提高貝伐單抗在乳腺癌治療中的地位。

4 前途未卜

一項新研究提示，抗血管生成療法(antiangiogenic therapy)可能無意中使得腫瘤更加具有侵襲性和更可能發(fā)生擴散[12]。該研究的目的是：驗證組織血管中重要的一部分，起覆蓋血管支持血管的生長的周細胞(pericyte)是否能夠以其他抗血管生成藥物所起同樣作用的方式抑制腫瘤生長。通過對小鼠進行建基因改造以方便利用藥物誘導(dǎo)生長中腫瘤的周細胞去除。然后除去移植的小鼠乳腺癌腫瘤中的周細胞。相比于野生型對照小鼠，基因改造的小鼠25 d后腫瘤縮小了30%，但是繼發(fā)性腫瘤數(shù)量增加了3倍，表明腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移。機制研究表明在缺乏周細胞的腫瘤中，缺氧(hypoxia)區(qū)域增加了5倍，從而激活了癌細胞內(nèi)一系列缺氧誘導(dǎo)的反應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)上皮細胞間質(zhì)化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，即一種使得癌細胞更加容易發(fā)生遷移的變化，變得異?；钴S，這使得癌細胞表現(xiàn)得更像干細胞，這樣這些細胞更易存活下來。實驗證實去除周細胞后EMT的蛋白標志物表達增加5倍，Met活性也增加5倍。

重要的是，在移除周細胞的更小的腫瘤內(nèi)，這些分子變化發(fā)生更頻繁，從而增加繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率。進一步在患原發(fā)性腫瘤的小鼠中的實驗發(fā)現(xiàn)伊馬替尼(Imatinib)和舒尼替尼(Sunitinib)移除了70%周細胞，腫瘤轉(zhuǎn)移增加了3倍。在腎細胞癌和黑色素瘤重復(fù)同樣的實驗都得到了類似的結(jié)果。為了確定這些研究結(jié)果與臨床的相關(guān)聯(lián)，研究者篩查了130個處于不同癌癥階段大小不同的乳腺癌腫瘤樣品，比較了預(yù)后的周細胞含量。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤血管中周細胞數(shù)量較低和Met高水平表達的樣品與最具浸潤性的腫瘤、較遠的腫瘤轉(zhuǎn)移以及5到10年存活率下降20%相關(guān)聯(lián)[12]。

雖然貝伐單抗與伊馬替尼或舒尼替尼的作用機制并不一致，但是其對周細胞的作用并不為人所知，貝伐單抗對Met通路的影響也不清楚。完善這些研究，同時對VEGF進行基因分型也許能進一步明確貝伐單抗在乳腺癌治療中的意義。

[1] Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer[J]. N Engl J Med,2007, 357(26): 2666-2676.

[2] Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomized phaseⅢtrial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(4): 792-799.

[3] Pivot X, Schneeweiss A, Verma S, et al. Efficacy and safety of bevacizumab in combination with docetaxel for the first-line treatment of elderly patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: results from AVADO[J].. Eur J Cancer, 2011, 47(16):2387-2395.

[4] Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: randomized,double-blind, placebo-controlled, phaseⅢtrial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer[J].. J Clin Oncol, 2011, 29(10): 1252-1260.

[5] Montero AJ, Avancha K, Glück S, et al. A cost-benefit analysis of bevacizumab in combination with paclitaxel in the first-line treatment of patients with metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat,2011: 27.

[6] Schoppmann SF, Tamandl D, Roberts L, et al. HER2/neu expression correlates with vascular endothelial growth factor-C and lymphangiogenesis in lymph node-positive breast cancer[J]. Ann.Oncol. 2010, 21(5): 955-960.

[7] Nejatollahi F, Asgharpour M, Jaberipour M. Down-regulation of vascular endothelial growth factor expression by anti-her2/neu single chain antibodies[J]. Med Oncol, 2011 [Epub ahead of print].

[8] Pegram MCD, Dichmann R, et al. PhaseⅡcombined biological therapy targeting the HER2 proto-oncogene and the vascular endothelial growth factor using trastuzumab (T) and bevacizumab(B) as a first line treatment of HER2-amplified[C]. Proceedings of the 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 2006, San Antonio, Texas, Abstract 301.

[9] Gianni L, Romieu G, Lichinitser M, et al. First results of AVEREL,a randomized phaseⅢtrial to evaluate bevacizumab (BEV) in combination with trastuzumab (H) + docetaxel (DOC) as first-line therapy for HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer(LR/mBC). Program and abstracts of the 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) [C]. 2011: 4-8.

[10] Bear HD, Tang G, Rastogi P, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366: 310-320.

[11] von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, et al. German Breast Group; Arbeits gemeinschaft Gyn?kologische Onkologie–Breast Study Groups. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366: 299-309.

[12] Cooke VG, Lebleu VS, Keskin D, et al. Pericyte depletion results in hypoxia-associated epithelial-to-mesenchymal transition and metastasis mediated by met signaling pathway[J]. Cancer Cell, 2012,21(1): 66-81.