南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 沈潔 陳歡

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，在歐美等國(guó)家已成為透析的第一位原因，也是糖尿病死亡的主要原因之一。糖尿病腎病是多因素作用的結(jié)果，其中腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且大量研究發(fā)現(xiàn)RAS系統(tǒng)的降壓藥物在糖尿病腎病治療上具有積極的降壓外的腎臟保護(hù)作用。因此，了解腎臟病理改變、RAS作用機(jī)制、RAS系統(tǒng)降壓藥物機(jī)制及作用，對(duì)糖尿病腎病防治具有重要意義。

糖尿病腎病病理改變

1.腎小球結(jié)構(gòu)改變

糖尿病腎病可出現(xiàn)腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)增厚、腎小球系膜增生和系膜基質(zhì)增多[1]。曾有專(zhuān)家證實(shí)1型糖尿病發(fā)病1.5～2年后，腎小球已有GBM增厚[3]；通過(guò)對(duì)23位尿蛋白陽(yáng)性并GBM增厚患者及45位2型糖尿病患者研究，F(xiàn)ernand[2]同樣認(rèn)為GBM增厚是糖尿病腎病最早出現(xiàn)的病理改變。GBM增厚的同時(shí)，腎小球另一特征性改變?yōu)槟I小球系膜增生和基質(zhì)增加，此情況一般發(fā)生在1型糖尿病起病后5～7年，并隨病程逐漸進(jìn)展為腎小球硬化[3]。此外，近年來(lái)大量研究顯示，足細(xì)胞損傷在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，糖尿病腎病中，足細(xì)胞發(fā)生足突增寬，同時(shí)伴有細(xì)胞密度和數(shù)目的減少[4]。White等[5]發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者腎組織中足細(xì)胞數(shù)量減少與蛋白尿之間存在有內(nèi)在聯(lián)系。

2.腎小管-間質(zhì)病理改變

糖尿病腎病早期出現(xiàn)腎小管基底膜增生及腎小管上皮細(xì)胞肥大，后期逐漸發(fā)生腎小管管腔擴(kuò)張，腎小管萎縮及腎小管間質(zhì)纖維化。Morrisey[6]細(xì)胞培養(yǎng)研究證明腎小管細(xì)胞早期病理改變是腎小管基底膜增生；1型糖尿病患者糖尿病腎病早期可見(jiàn)腎小管基底膜增生，原因之一是近曲小管細(xì)胞對(duì)Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，而Fuad[7]研究進(jìn)一步證實(shí)了腎小管基底膜增生與Ⅳ型膠原、纖維連接蛋白等累積有關(guān)。另外， Nengaard[8]對(duì)糖尿病鼠研究表明腎小管上皮細(xì)胞肥大參與腎小管早期病理變化。當(dāng)病情進(jìn)展到晚期時(shí)，腎臟出現(xiàn)腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，可能的原因包括上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積。

3.腎臟血管病變

腎臟入球小動(dòng)脈與出球小動(dòng)脈內(nèi)膜下發(fā)生大量纖維蛋白原、免疫球蛋白、白蛋白等血漿蛋白滲入，動(dòng)脈血管壁原有的平滑肌被取代，出現(xiàn)玻璃樣變，血管彈性明顯減小，導(dǎo)致腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變，促進(jìn)腎小球硬化[2]。另外腎臟微血管同樣出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，腎病早期，微血管內(nèi)皮細(xì)胞增多、肥大，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致血栓形成，血管官腔部分或完全閉塞，而后出現(xiàn)微血管瘤[9]。腎臟微血管上述損害直接導(dǎo)致新生血管生成，Nyengaard[10]采用體視覺(jué)和病理技術(shù)，發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠的腎臟毛細(xì)血管數(shù)目、表面積、長(zhǎng)度增加，并且認(rèn)為早期腎臟高灌注、高濾過(guò)與毛細(xì)血管長(zhǎng)度及新生血管有關(guān)。

RAS系統(tǒng)激活對(duì)腎臟的損害機(jī)制

經(jīng)典的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外液體容量、水鈉平衡和心血管活性保持各器官灌注。經(jīng)典RAS激活后，血漿中AngⅡ可以收縮腎小球出球和入球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管靜水壓升高，引起系膜細(xì)胞收縮，改變腎小球?yàn)V過(guò)面積和超濾系數(shù)，從而影響腎小球血液動(dòng)力學(xué)及大分子物質(zhì)濾過(guò)情況。但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)除了經(jīng)典的RAS外，腎臟等組織存在局部RAS，局部RAS被過(guò)度激活，同樣會(huì)引起腎臟的病理生理改變，引起腎小球血液動(dòng)力學(xué)改變、大分子濾過(guò)等腎臟損害，其中糖基化產(chǎn)物可以激活局部RAS[11]。RAS系統(tǒng)的生物活性肽為血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ、AngⅡ)，AngⅡ的許多經(jīng)典生物學(xué)作用都是通過(guò)血管將張素Ⅱ受體1(AT1R)介導(dǎo)的，AT1在腎臟中分布廣泛，出球、入球小動(dòng)脈，內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞就有AT1R的表達(dá)。大部分研究證明高血壓、高血糖腎臟局部的AngⅡ會(huì)增加，進(jìn)而引起一系列腎臟病理變化。

1.AngⅡ與炎癥因子

AngⅡ能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞活化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞分泌TGF-β、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ及單核細(xì)胞趨化蛋白1等細(xì)胞因子[12]，TGF-β不僅可以抑制小管細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，還可誘導(dǎo)小管細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞[13]，同時(shí)可以促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖及系膜基質(zhì)增多[14]。IL-8可趨化并活化多形核白細(xì)胞，使其釋放溶酶體酶，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷；另有研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ誘導(dǎo)足細(xì)胞產(chǎn)生血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，增加TGF-β促足細(xì)胞脫落或凋亡作用；單核細(xì)胞趨化蛋白1亦可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化和激活單核細(xì)胞的雙重功能，進(jìn)一步激化炎癥反應(yīng)[15]，加重腎臟損傷。

2.AngⅡ與細(xì)胞外基質(zhì)

DN腎臟病理改變過(guò)程中包括ECM的沉積，ECM的合成增加和降解減少，都可以促進(jìn)腎小球的進(jìn)行性硬化，甚至后者的作用更大，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一組Zn2+依賴(lài)性蛋白降解酶，在生理狀態(tài)下，這種酶幾乎可以降解所有的ECM，包括Ⅳ型膠原蛋白、Ⅵ型膠原蛋白、層黏連蛋白、纖維連接蛋白等。 AngⅡ可以上調(diào)近端小管上皮細(xì)胞的金屬蛋白酶組織抑制因子，使MMPs生成減少，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，有報(bào)道與蛋白激酶C介導(dǎo)有關(guān)[16]。AngⅡ也可上調(diào)TGF-β表達(dá)，促進(jìn)各種細(xì)胞(系膜細(xì)胞、腎小管細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間質(zhì)成纖維細(xì)胞)增生，刺激細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑、金屬蛋白抑制因子增加，使細(xì)胞外基質(zhì)分解速度下降[17]，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)累積，促進(jìn)腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化。

3.AngⅡ與細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)

細(xì)胞內(nèi)活性氧是代謝過(guò)程中產(chǎn)生一系列活性氧簇，包括： O2-、H2O2及H2O、 OH等。正常情況下，細(xì)胞代謝過(guò)程中不斷產(chǎn)生有害的氧自由基，但機(jī)體的防御體系限制了氧自由基水平及其對(duì)細(xì)胞的損害，使氧自由基的產(chǎn)生和消除相互平衡。高血糖、高血壓會(huì)破壞這種平衡，具體機(jī)制尚不十分清楚。腎臟的ROS增多部分由RAS的不適當(dāng)激活所致，Pritmohinder[18]研究報(bào)道，延長(zhǎng)糖尿病鼠AngⅡ注射時(shí)間，腎臟NADPH氧化酶上調(diào)，使NADPH氧化而產(chǎn)生氧自由基，而使血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球足細(xì)胞損害。Kedziora[19]用ACEI和血管緊張素I型受體拮抗劑處理糖尿病腎病大鼠，發(fā)現(xiàn)在未引起血糖變化的情況下，可使腎臟組織內(nèi)過(guò)氧化氫酶和銅、鋅超氧化物歧化酶等抗氧化酶水平升高，反證了AngⅡ?qū)C(jī)體清除活性氧自由基的影響。

RAS系統(tǒng)降壓藥物腎臟保護(hù)作用

RAS系統(tǒng)降壓藥物包括兩類(lèi)：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。ACEI類(lèi)藥物主要機(jī)制是通過(guò)與競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶I，減少血管緊張素Ⅱ的生成。ARB類(lèi)藥物通過(guò)與AT1R結(jié)合，阻斷AngⅡ與AT1R結(jié)合產(chǎn)生的生物效應(yīng)。

自1977年Ondetti等開(kāi)發(fā)第1個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)卡托普利以來(lái)，到目前已研制了80多個(gè)新的衍生物，其中20多個(gè)已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，ACE1分為3類(lèi)：①巰基類(lèi)：代表藥有卡托普利，通過(guò)腎臟代謝；②磷?；?lèi)：以福辛普利為代表，具有肝腎雙重消除途徑；③羧基類(lèi)：有依那普利、西拉普利、培哚普利等，主要是通過(guò)腎臟代謝，部分通過(guò)肝臟代謝。

AT1受體拮抗劑：①聯(lián)苯四氮唑類(lèi)，包括氯沙坦(1osartan)、纈沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、伊貝沙坦(irbesartan)等；②非聯(lián)苯四氮唑類(lèi)，包括依普羅沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)。此類(lèi)藥物與AT1R親和力較高，而對(duì)AT2R受體或其他類(lèi)型受體幾乎不結(jié)合。

ACEI作用于腎素一血管緊張素系統(tǒng)，通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，使血管緊張素I向AngⅡ轉(zhuǎn)化減少，減少AngⅡ參與引起的血管收縮作用，降低腎小球球內(nèi)高壓；而ARB則阻斷AT1R受體效應(yīng)引起的血管收縮作用，發(fā)揮同樣效果；ACEI擴(kuò)張出球小動(dòng)脈強(qiáng)于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，減少腎小球囊內(nèi)壓，可以改善腎小球率過(guò)濾、尿蛋白。Anderson等[20]通過(guò)對(duì)大鼠腎臟病模型研究發(fā)現(xiàn)，ACEI治療組有降低腎小球毛細(xì)血管壓及延緩腎臟病進(jìn)展的作用。Lafayette[21]首先在5/6腎切除模型中證實(shí)，氯沙坦可降低腎小球跨毛細(xì)血管壓，減少尿蛋白。Mackenzie也在5/6腎切除鼠模型中應(yīng)用坎地沙坦，發(fā)現(xiàn)能有效降低系統(tǒng)血壓和腎小球毛細(xì)血管高壓，并緩解蛋白尿。

AngⅡ引起系膜細(xì)胞收縮，改變腎小球?yàn)V過(guò)面積和超濾系數(shù)，ACEI及ARB阻斷該效應(yīng)，減少尿蛋白濾過(guò)。張承巍等[22]研究表明系膜細(xì)胞受AngⅡ刺激時(shí)出現(xiàn)收縮。

ACEI與ARB抑制系膜細(xì)胞細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，還可以減少腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞凋亡，防治腎臟損害。

大量研究表明，RAS系統(tǒng)阻斷劑可以減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥因子產(chǎn)生，延緩腎小球的纖維化，給予糖尿病大鼠厄貝沙坦干預(yù)后，腎臟纖維化明顯減輕，且大劑量厄貝沙坦效果尤其顯著[23,24]。另有研究發(fā)現(xiàn)培哚普利可以通過(guò)下調(diào)腎臟局部TGF-β表達(dá)而改善腎小管基底膜厚度，延緩腎小管細(xì)胞的凋亡[25]。接受氯沙處理的大鼠腎臟硬化明顯好轉(zhuǎn)，緣于氯沙坦使TGF-β減少，局部金屬蛋白酶表達(dá)增加，進(jìn)而加速分解I型及Ⅳ型膠原蛋白，細(xì)胞外基質(zhì)累積減輕[26]。也有研究，予糖尿病大鼠厄貝沙坦干預(yù)后，腎臟TGF-β1mRNA的表達(dá)顯著降低，α3、β1整合素mRNA的表達(dá)升高，足細(xì)胞密度增加，蛋白尿減少；趨化蛋白1、內(nèi)皮素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子及炎癥因子，減輕各細(xì)胞因子、炎癥因子相互作用所致的腎臟損害[27]。

RAS系統(tǒng)阻斷藥物可以使細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生、清除達(dá)到平衡，以免ROS損害腎小球足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞。Maristela[28]研究證明喹那普利、坎地沙坦可以減少糖尿病腎臟NADPH氧化酶、增加腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合成酶，使細(xì)胞內(nèi)活性氧生成減少，達(dá)到腎臟保護(hù)作用。Akihiro[29]認(rèn)為ROS促進(jìn)糖尿病腎病發(fā)展，ARB或ACEI間接抑制NADPH氧化酶，增加得NADPH對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。

RAS降壓系統(tǒng)藥物臨床應(yīng)用

除大量基礎(chǔ)研究外，同樣許多臨床研究也證實(shí)AECI和ARB具有降壓外腎臟保護(hù)作用，大型的臨床研究包括CSG研究、早期糖尿病腎病的IRMA2研究、MARVAL研究以及晚期糖尿病腎病的RENAAL研究、IDNT研究。緣于RAS系統(tǒng)降壓藥物腎臟保護(hù)作用，近年《ADA糖尿病腎病指南》、《NKF腎病指南》、《ASH高血壓指南》規(guī)定高血壓伴糖尿病、糖尿病腎病首選ACEI和ARB降血壓，如果ARB或ACEI藥物無(wú)法達(dá)到目標(biāo)血壓時(shí)，再聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿劑或鈣離子拮抗劑降血壓。

1.糖尿病患者ARB或ACEI的應(yīng)用

RAS系統(tǒng)降壓藥物啟用時(shí)機(jī)：《ADA糖尿病腎病指南》、《NKF腎病指南》、《ASH高血壓指南》規(guī)定糖尿病患者一旦伴有高血壓或尿微量白蛋白，即刻選用ACEI或ARB類(lèi)藥物降壓，減少尿微量白蛋白，強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用ARB與ACEI類(lèi)藥物，防治腎病進(jìn)展?！禞NC7指南》同時(shí)定義糖尿病或腎病患者血壓超過(guò)130/80mmHg，也為高血壓；《ADA糖尿病指南》指出該類(lèi)患者通過(guò)生活干預(yù)無(wú)法將血壓控制在130/80mmHg水平以下，需要開(kāi)始ACEI或ARB類(lèi)藥物降壓，早期開(kāi)始延緩腎病發(fā)生、發(fā)展。

《NKF指南》提出：對(duì)于正常血壓、正常尿蛋白的糖尿病患者，不推薦ACEI或ARB作為糖尿病腎病早期預(yù)防用藥。有一研究持續(xù)了4～5年，為該觀點(diǎn)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)；該研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)于正常血壓、正常尿蛋白的1型糖尿病患者，RAS系統(tǒng)阻斷藥物并不能防止微量白蛋白尿和腎小球硬化(活檢評(píng)估)的發(fā)生[30,31]。

《NKF指南》同時(shí)提出：對(duì)于血壓正常、尿微量白蛋白/肌酐≥30mg/g的患者，仍建議使用ARB或ACEI，盡管關(guān)于該方面的研究幾乎沒(méi)有。

2.糖尿病腎病RAS系統(tǒng)降壓藥物的劑量

降壓所用劑量與腎臟保護(hù)作用劑量常不同，后者需要的量要大。因?yàn)槟I臟組織AngⅡ的濃度遠(yuǎn)大于循環(huán)中的濃度，約60～100倍，只有大劑量的RAS阻斷藥物才可以有效抑制局部AngⅡ的效應(yīng)。IRMA2[32]研究中尿白蛋白排泄率在厄貝沙坦300mg組顯著低于厄貝沙坦組150mg組，說(shuō)明厄貝沙坦腎臟保護(hù)作用具有劑量依賴(lài)性，另外，IRMA2研究中，133位患者結(jié)束了2年的治療后，停藥1個(gè)月觀察發(fā)現(xiàn)，只有厄貝沙坦300mg組仍然持續(xù)降低尿白蛋白排泄率45%，這表明只有大劑量厄貝沙坦具有長(zhǎng)期腎臟保護(hù)作用。MARVAL研究[33]顯示纈沙坦降蛋白尿效應(yīng)，且成劑量依賴(lài)性，纈沙坦160mg(雙倍的初始劑量)具有更好的效果。盡管上述研究表明大劑量藥物的獲益，但是腎臟保護(hù)所需的劑量到底是多大，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。使用過(guò)程中必須遵守逐漸加量原則，并認(rèn)真選擇治療對(duì)象，比如老年人、血容量不足患者、腎功能不全患者。

3.腎功能不全時(shí)ARB或ACEI的應(yīng)用

以前認(rèn)為CKD患者血清肌酐>265μmol/L(3mg/dl)時(shí)即不能應(yīng)用ACEI及ARB，因?yàn)镽AS系統(tǒng)降壓藥擴(kuò)張出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)壓減小，濾過(guò)率下降，血清肌酐因清除減少而升高。然而，2006年侯凡凡[34]等發(fā)表的ESBARI試驗(yàn)顯示，血清肌酐>265μmol/L時(shí)用貝那普利仍能有效延緩腎損害進(jìn)展，血清肌酐在266～442μmol/L的慢性腎臟病患者仍可產(chǎn)生明顯的腎臟保護(hù)作用，患者服藥后的不良反應(yīng)亦未明顯增加，并證實(shí)在密切觀察的情況下，血清肌酐升高的患者仍可使用ACEI。盡管如此，但腎臟排鉀能力下降，易出現(xiàn)高血鉀，臨床醫(yī)生必須監(jiān)測(cè)這些患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、腎功能及血電解質(zhì)。

小 結(jié)

RAS系統(tǒng)降壓可以抑制AngⅡ效應(yīng)，起到降壓保護(hù)靶器官作用，在高血壓、心力衰竭、糖尿病、腎病等的治療中發(fā)揮了重要的作用，但各種RAS系統(tǒng)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)各具特點(diǎn)，使用過(guò)程注意給藥時(shí)間、劑量、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等情況。

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