從安全性優(yōu)勢看地特胰島素對患者治療依從性的影響

上海長征醫(yī)院內(nèi)分泌科 石勇銓

近年來，糖尿病患病率在全球快速上升，中國已成為糖尿病患病率增長最快的國家之一。最新流行病學(xué)調(diào)查研究表明，中國成人糖尿病患病率已高達(dá)9.7%[1]，而令人擔(dān)憂的是血糖達(dá)標(biāo)率卻僅為20%[2]。其中，啟動胰島素治療不及時是影響血糖達(dá)標(biāo)的主要因素之一。

眾所周知，糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能會隨病程進(jìn)展逐漸衰退。研究證實，早期使用胰島素不僅可以改善血糖控制，還可保護(hù)B細(xì)胞功能。但在實際臨床工作中，許多醫(yī)護(hù)人員和患者卻心存顧慮，擔(dān)心胰島素治療會引起低血糖、體重增加等不良反應(yīng)，也就是我們所說的心理性胰島素抵抗(psychological insulin resistance，PIR)。PIR對啟動胰島素治療、患者治療中的依從性，以及患者的血糖控制都會產(chǎn)生直接或間接的影響。一項對糖尿病態(tài)度、意愿和需求的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者在接受治療的過程中，最擔(dān)心的是病情惡化、低血糖、體重增加、疾病對家庭生活的影響，以及伴隨而來的經(jīng)濟(jì)問題[3]。

低血糖是胰島素降糖治療中最為常見的不良反應(yīng)。低血糖的危害很多，如急性低血糖可引起腦水腫；嚴(yán)重低血糖還會導(dǎo)致腦組織不可逆損害甚至死亡；長期慢性低血糖可導(dǎo)致智力下降，加速腦癡呆；發(fā)生于老年人的低血糖還容易誘發(fā)心律失常、心絞痛、心肌梗死以及腦血管意外等并發(fā)癥。有時，糖尿病患者為避免低血糖發(fā)作，在藥物治療的同時往往采取“防御性進(jìn)食”，而這種做法進(jìn)一步導(dǎo)致體重增加，也會增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。

體重增加也是糖尿病患者胰島素治療時需要考慮的重要方面。體重增加不僅會加重機(jī)體原有的胰島素抵抗，對肥胖和超重的2型糖尿病患者來說，進(jìn)一步的體重增加還會增加患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險和早期死亡危險。此外，體重增加還會對生活質(zhì)量，甚至心理健康都造成一定的不良影響。

如上所述，低血糖風(fēng)險和體重是胰島素治療中很難避免的兩大問題。如何盡可能地減少低血糖風(fēng)險，減少胰島素治療引起的體重增加呢？目前為止，與人胰島素相比，胰島素類似物在低血糖發(fā)生風(fēng)險上普遍優(yōu)于人胰島素。但在體重增加問題上，胰島素類似物之間差異顯著。地特胰島素是基礎(chǔ)胰島素類似物，與臨床常用的中效基礎(chǔ)胰島素中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)相比，作用時間更長(達(dá)24h)，在有效降糖的同時，低血糖風(fēng)險更小，還具有獨特的減少體重增加的優(yōu)勢，使得地特胰島素成為目前糖尿病治療中，唯一具有體重優(yōu)勢的胰島素。

地特胰島素的藥代動力學(xué)特點

地特胰島素是去掉天然胰島素B鏈30位的蘇氨酸，通過?；饔迷?9位賴氨酸上，以共價鍵連接一個14碳的游離脂肪酸(肉豆蔻酸)側(cè)鏈而形成[4]。14碳脂肪酸可以增加六聚體的穩(wěn)定性，以及雙六聚體之間的相互作用，有效減慢地特胰島素在皮下的擴(kuò)散，從而延緩其在皮下注射部位的吸收。皮下注射后，六聚體在皮下組織逐漸分解為二聚體及胰島素單體，地特胰島素單體、二聚體和六聚體均可與皮下組織中的白蛋白可逆性結(jié)合，進(jìn)一步減慢吸收入血的速度；進(jìn)入血循環(huán)后，98%～99%的地特胰島素與血漿白蛋白可逆性結(jié)合，持續(xù)發(fā)揮延長作用持續(xù)時間的效果[5]。此外，地特胰島素這種與白蛋白結(jié)合的特性，也有助于降低藥物在體內(nèi)代謝時的個體間變異性[6]，也是安全有效降糖的重要保證。

地特胰島素減少低血糖事件風(fēng)險

越來越多的臨床研究證實，和其他基礎(chǔ)胰島素相比，應(yīng)用地特胰島素的糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險更低，尤其是夜間低血糖。

1.地特胰島素治療的患者夜間血糖水平

一項以1型糖尿病患者為對象的Meta分析表明，與應(yīng)用NPH胰島素的患者(N=810)相比，接受地特胰島素治療者(N=1180)其低血糖相對風(fēng)險下降了22%(P<0.01)[7]。Pieber等納入320例1型糖尿病患者為期26周的開放性平行研究結(jié)果證實，與甘精胰島素相比，兩者在血糖控制方面療效相似，但地特胰島素重度及夜間低血糖發(fā)生率更低(P<0.05)；持續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測的結(jié)果顯示，地特胰島素治療的患者夜間血糖水平更平緩[8]。

PREDICTIVE研究的亞組分析顯示，7420例糖尿病患者接受地特胰島素治療14周后，糖化血紅蛋白(HbA1c)顯著降低0.5%，空腹血糖(FPG)下降1.7mmol/L，總體、重度及夜間低血糖事件(分別為25.2事件/患者年，2.2事件/患者年，10事件/患者年)均比治療前顯著降低[9]。在6～18歲兒童青少年1型糖尿病患者中進(jìn)行的研究顯示，地特胰島素治療12周后，總體、嚴(yán)重和夜間低血糖的發(fā)生率均較基線顯著降低，其中總體和夜間低血糖事件分別減少6.89事件/患者年和2.6事件/患者年[10]。

在2型糖尿病患者中進(jìn)行每日1次注射NPH胰島素或地特胰島素的研究結(jié)果顯示，與NPH胰島素相比，地特胰島素可使24h低血糖發(fā)生危險降低53%(P=0.019)，使夜間低血糖發(fā)生危險降低65%(P=0.031)[11]。

2.地特胰島素降低低血糖風(fēng)險的優(yōu)勢與個體內(nèi)變異性低有關(guān)

Heise等研究證實了這一點。在1型糖尿病患者中進(jìn)行的平行、隨機(jī)、對照的鉗夾試驗表明，地特胰島素、甘精胰島素和NPH胰島素個體內(nèi)變異系數(shù)分別為27% 、48% 和68%(P<0.001)[12]。Dornhorst將293例已使用甘精胰島素或NPH胰島素的2型糖尿病患者換用地特胰島素，14周隨訪觀察結(jié)果顯示：地特胰島素可顯著降低個體內(nèi)空腹血糖變異性，低血糖事件較NPH組減少81%(P<0.0001)，較甘精胰島素組減少75%(P<0.01)[13]。另有多項研究表明，在1型和2型糖尿病患者中，與基礎(chǔ)胰島素NPH和甘精胰島素相比，地特胰島素均顯著降低個體內(nèi)變異性，從而在保持全天血糖平穩(wěn)的同時更有效地減少了低血糖風(fēng)險。

地特胰島素減少體重增加

UKPDS研究顯示，與常規(guī)治療組相比，采用胰島素或胰島素促泌劑強化治療的2型糖尿病患者往往伴隨著體重增加，而胰島素治療者體重增加較常規(guī)治療更多[14]。研究顯示，HbA1c每下降1%，體重增加達(dá)2～3kg。體重增加不僅影響血糖達(dá)標(biāo)和胰島素的應(yīng)用，還抵消血糖達(dá)標(biāo)帶來的部分獲益。

1.Meta分析

多項Meta分析結(jié)果顯示，地特胰島素能在有效控制血糖的同時，顯著減少糖尿病患者的體重增加。一項對12981例2型糖尿病患者的觀察性研究顯示，從NPH或甘精胰島素轉(zhuǎn)為地特胰島素治療后，不僅血糖控制得到進(jìn)一步改善，而且患者平均體重分別降低0.7kg和0.5kg(P<0.05)[15]。PREDICTIVE研究也表明，地特胰島素治療14周后，患者平均體重顯著減輕(-0.7kg，P<0.0001)，其中68%的患者體重未增加或有所減輕，13%的患者體重減輕3kg以上。進(jìn)一步分析顯示，BMI<25kg/m2者體重有輕微增加(+0.55kg)，而BMI≥31kg/m2者體重減輕最多(-1.5kg)[16]。相關(guān)回歸分析顯示，患者體重變化與BMI呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.0001)，這提示地特胰島素對體重的影響與患者BMI相關(guān)，即BMI越大的患者體重降低越多。在動物實驗和臨床試驗中深入開展的研究表明，地特胰島素的體重優(yōu)勢主要是通過減少內(nèi)臟脂肪含量而驅(qū)動實現(xiàn)的。

2.機(jī)制

地特胰島素減少體重增加的機(jī)制目前尚未完全明確，可能與其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用、恢復(fù)肝臟和外周胰島素濃度梯度和減少防御性進(jìn)食等有關(guān)：①地特胰島素獨特的脂肪酸側(cè)鏈，增加了自身的脂溶性，使其更易通過血腦屏障，增強大腦中胰島素的應(yīng)答，從而更有效地發(fā)揮胰島素在下丘腦抑制食欲中樞的作用，減少攝食量，從而減少體重增加；②地特胰島素易經(jīng)肝竇進(jìn)入肝臟，在外周血液的分布較低，可以更好地模擬生理性胰島素分泌，減輕外周組織過度胰島素化，進(jìn)而減少外周脂肪的合成；③地特胰島素個體內(nèi)變異性低，具有平坦、可預(yù)測的作用曲線，可以顯著減少血糖波動，降低低血糖風(fēng)險，從而減少患者為防止發(fā)生低血糖而進(jìn)行的防御性進(jìn)食，也有助于減少體重增加[17]。

地特胰島素提高患者滿意度、治療依從性和生命質(zhì)量(HRQoL)

地特胰島素個體變異性小、低血糖風(fēng)險低和減少體重增加的優(yōu)勢，有助于消除患者及醫(yī)生對胰島素的心理抵抗，進(jìn)而提高治療依從性，更好地改善血糖控制，提高糖尿病患者的生命質(zhì)量。

健康生命質(zhì)量(HRQoL)是指在傷病、醫(yī)療干預(yù)、老化和社會環(huán)境改變等影響下的個人健康狀態(tài)，以及與其經(jīng)濟(jì)、文化背景和價值取向相聯(lián)系的主觀滿意度。Shah等進(jìn)行的研究，評估了在66726例2型糖尿病患者中啟動或轉(zhuǎn)換為胰島素類似物治療對生命質(zhì)量的影響。研究中的胰島素類似物包括地特胰島素、餐時門冬胰島素或預(yù)混胰島素類似物(門冬胰島素30)，研究者同時應(yīng)用EQ-5D問卷評價HRQoL(分值為 1～100，100分為心目中最好健康狀態(tài))。經(jīng)過24周的治療，HRQoL評分顯著增加了13.8(從基線時的63.4升至77.2，P<0.001)。啟動或轉(zhuǎn)換為胰島素類似物治療組分值分別增加了15.0 和11.1，24周后各自分值達(dá)到77.8 和75.9[18]。該研究表明，起始或轉(zhuǎn)換為胰島素類似物治療，可明顯提高患者的健康生命質(zhì)量，增加患者治療滿意度，提高治療依從性。

總 結(jié)

綜上所述，低血糖、體重增加等是胰島素治療中常見的不良反應(yīng)?；颊叩膿?dān)心，一定程度上延遲了胰島素的起始治療。地特胰島素每日1次皮下注射可實現(xiàn)良好的血糖控制。同時，由于地特胰島素在體內(nèi)的個體內(nèi)變異性低，所以還具有低血糖風(fēng)險下降(尤其是夜間低血糖風(fēng)險)的優(yōu)勢。此外，地特胰島素獨特的分子結(jié)構(gòu)，使得地特胰島素可以顯著減少胰島素治療引起的體重增加。這些作用特點，有效消除了醫(yī)師和患者對起始胰島素治療的種種顧慮，在改善血糖控制的同時，提高了患者對治療的滿意度和依從性，也使得患者的生活質(zhì)量得以改善。

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