張 鯤(綜述)，李 燕，韓劍虹(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650101)

電壓門(mén)控鈉離子通道相關(guān)基因突變致神經(jīng)系統(tǒng)病變的研究進(jìn)展

張 鯤△(綜述)，李 燕※，韓劍虹(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650101)

電壓門(mén)控鈉通道是神經(jīng)元啟動(dòng)和傳播動(dòng)作電位的根源，通過(guò)其快速的開(kāi)放和關(guān)閉改變膜電位。當(dāng)編碼離子通道亞單位的基因發(fā)生突變或者表達(dá)異常，或體內(nèi)出現(xiàn)針對(duì)通道的病理性?xún)?nèi)源物質(zhì)時(shí)，通道的功能出現(xiàn)不同程度的削減或增強(qiáng)，從而導(dǎo)致機(jī)體整體生理功能的紊亂，導(dǎo)致某些先天性和后天獲得性疾病。電壓門(mén)控鈉離子通道是離子通道的一種，其相關(guān)基因的出現(xiàn)異常導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要見(jiàn)于癲癇、家族性偏頭痛、周期性麻痹、原發(fā)性紅斑肢痛癥。

電壓門(mén)控鈉離子通道;基因;癲癇;家族性偏頭疼;周期性麻痹;原發(fā)性紅斑肢痛癥

20 世紀(jì)90年代以來(lái)，“離子通道病”成為醫(yī)學(xué)界和生物學(xué)界研究的熱點(diǎn)。其發(fā)生機(jī)制為編碼離子通道亞單位的基因突變或體內(nèi)出現(xiàn)針對(duì)通道的病理性?xún)?nèi)源物質(zhì)時(shí)，通道的功能出現(xiàn)不同程度的削減或增強(qiáng)，從而導(dǎo)致機(jī)體整體生理功能的紊亂［1］。電壓門(mén)控鈉通道通過(guò)其快速的開(kāi)放和關(guān)閉來(lái)改變膜電位是神經(jīng)元起動(dòng)和傳播動(dòng)作電位的根源。它由3個(gè)亞基構(gòu)成，包括一個(gè)α亞基和兩個(gè)β亞基(β1和β2)。所有細(xì)微的電壓變化對(duì)于門(mén)控通道的影響都是重大的，從而影響到細(xì)胞的興奮性［2］。

目前，電壓門(mén)控鈉離子通道功能異常已證實(shí)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在此探討表達(dá)電壓門(mén)控鈉離子通道的基因結(jié)構(gòu)以及因其異常而導(dǎo)致的癲癇、家族性偏頭痛、周期性麻痹及原發(fā)性紅斑肢痛癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，綜述如下。

1 電壓門(mén)控鈉離子通道結(jié)構(gòu)相關(guān)及基因

1.1 α亞單位的類(lèi)型 α亞單位是電壓門(mén)控鈉離子通道主要的結(jié)構(gòu)和功能單位，在人類(lèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有9種亞型，它們分別是 Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A、Nav1.4/SCN4A、Nav1.5/SCN5A、Nav1.6/SCN8A、Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A 和 Nav1.9/SCN11A［3］。經(jīng)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Nav1.1/SCN1A、Nav1.2/SCN2A、Nav1.3/SCN3A 和Nav1.7/SCN9A基因在人和鼠均位于2號(hào)染色體，并且在神經(jīng)元中廣泛表達(dá)，而Nav1.5/SCN5A、Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/SCN11A基因在人和鼠染色體上均位于 3號(hào)染色體，Nav1.5/SCN5A在心肌中表達(dá)廣泛，也可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)。Nav1.8/SCN10A、Nav1.9/SCN11A在周?chē)窠?jīng)感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)廣泛，Nav1.7/SCN9A、Nav1.8/SCN10A 被證明和痛覺(jué)傳導(dǎo)有關(guān)。Nav1.4/SCN4A在人和鼠分別定位在17和11號(hào)染色體，而Nav1.6/SCN8A在人和鼠則分別定位于12和15號(hào)染色體上［3-6］。

1.2 β亞單位的類(lèi)型 β亞單位被認(rèn)為是α亞單位的輔助亞單位，但它在鈉離子通道蛋白與其他蛋白及細(xì)胞的相互作用中起著重要的作用。β1和β2兩種亞單位結(jié)構(gòu)都類(lèi)似于免疫球蛋白，編碼這兩種亞單位的基因 Navβ1/SCN1B和Navβ2/SCN2B在人類(lèi)分別定位于19和11號(hào)染色體，而在鼠則分別定位于7 號(hào)和 9 號(hào)染色體上［3，7］。

2 電壓門(mén)控鈉離子通道相關(guān)癲癇

癲癇是一組由不同病因所引起的，常具有自限性的異常放電所致，以發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性及通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。癲癇可繼發(fā)于大腦受損或其他疾病，但仍有約40%病因不明，無(wú)明顯器質(zhì)性改變的，被稱(chēng)為特發(fā)性癲癇。目前普遍認(rèn)為特發(fā)性癲癇是由基因異常所導(dǎo)致，大部分特發(fā)性癲癇有遺傳傾向，包括單基因遺傳和多基因遺傳方式。

2.1 Dravet綜合征 Dravet綜合征又稱(chēng)為嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy，SME)是由Dravet等于1987年首次報(bào)道，2001年由國(guó)際抗癲聯(lián)盟命名為Dravet綜合征。此病是發(fā)病為嬰兒期，預(yù)后差。臨床表現(xiàn)主要有四種形式：肌陣攣發(fā)作、嬰兒早期熱性陣攣性驚厥、復(fù)雜局限性發(fā)作、不典型失神發(fā)作，這四種發(fā)作形式在大部分患者中均可見(jiàn)到且經(jīng)常發(fā)生持續(xù)狀［8］。

Dravet綜合征與SCN1A基因的異常表達(dá)關(guān)系密切，從 Dravet綜合征患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 150多個(gè)SCN1A基因編碼區(qū)突變約有50%以上的突變導(dǎo)致蛋白沒(méi)有功能［9］，在基因剔除鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SCN1A基因單倍剔除的鼠會(huì)發(fā)生癲癇等異常癥狀［10］。近年研究顯示，約80%的Dravet綜合征患者具有SCN1A基因突變，故SCN1A基因的正確表達(dá)對(duì)維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能非常重要［11］。

2.2 全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥 全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+)是常見(jiàn)的、具有代表性的遺傳性癲癇綜合征，由Scheffer等［12］于1997年發(fā)現(xiàn)并總結(jié)其臨床特征。歸納其發(fā)作包括熱性驚厥(febrile seizure，F(xiàn)S)、熱性驚厥附加癥(febrile seizure plus，F(xiàn)S+)、FS+伴有其他發(fā)作形式(如伴失神、肌陣攣或失張力性等全面發(fā)作)和肌陣攣猝倒發(fā)作性(myoclonic-astatic epilepsy，MAE)。

Escayg等［13］2000年首次在 GEFS+家系中發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變。發(fā)現(xiàn)的基因異常表達(dá)位于2號(hào)染色體的Nav1.1/SCN1A基因錯(cuò)義，導(dǎo)致第875位上的Thr變成Met，以及第1648位上的Arg變成His等，從而引起 GEFS+發(fā)生。2001年又發(fā)現(xiàn) Nav1.2/SCN2A基因錯(cuò)義也可引起GEFS+。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因鼠中 Nav1.2/SCN2A基因突變產(chǎn)生類(lèi)似GEFS+的表現(xiàn)，研究還發(fā)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)基因鼠的癲癇和人類(lèi)顳葉癲癇很相似［9］。人們?cè)缭?998年發(fā)現(xiàn)位于19號(hào)染色體上編碼 β1亞單位的基因 Navβ1/SCN1B發(fā)生錯(cuò)義突變，導(dǎo)致第121位上的Cys變成Trp，引起通道蛋白結(jié)構(gòu)和功能的變化，進(jìn)而引起GEFS+［14］。

2.3 顳葉癲癇 顳葉癲癇是一類(lèi)以部分發(fā)作為主的癲癇綜合征，腦電圖可顯示正常，也可表現(xiàn)為顳葉棘波、尖波和(或)慢波。顳葉癲癇的發(fā)作常有意識(shí)障礙，多見(jiàn)于復(fù)雜部分發(fā)作。臨床表現(xiàn)有記憶障礙、言語(yǔ)障礙、識(shí)別障礙、情感障礙、幻覺(jué)、錯(cuò)覺(jué)等。研究者在一個(gè)有13例的顳葉癲癇患者家系中發(fā)現(xiàn)所有患者均有相同的SCN1A基因的錯(cuò)義突變(M145T)［15］。

2.4 隱源性局灶性癲癇和隱源性全面性癲癇 隱源性局灶性癲癇具有單一或多灶性腦電圖放電表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為智力減退。隱源性全面性癲癇表現(xiàn)為多種發(fā)作形式及智力倒退，腦電圖有全導(dǎo)棘慢波。Harkin等［16］在18例隱源性局灶性癲癇患者中發(fā)現(xiàn)3例 SCN1A 基因突變(F1543S、R1596C、R1657H)，1例移碼突變(F575fsX622)，在6例隱源性全面性癲癇患者中發(fā)現(xiàn)6例SCN1A基因的錯(cuò)義突變(T226M、A395P、V422E、S626G、M973V、IVS15+1G→T)。

3 電壓門(mén)控鈉離子通道相關(guān)家族性偏癱型偏頭痛

偏頭痛是一種血管性原發(fā)性頭痛，呈一側(cè)或兩側(cè)疼痛，常伴惡心嘔吐。典型發(fā)作前有視覺(jué)和感覺(jué)等先兆，根據(jù)有無(wú)先兆分為有先兆偏頭痛(migraine with aura，MA)和無(wú)先兆偏頭痛(migraine without aura，MO)。MA中研究最多的有家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM)和散發(fā)性偏癱性偏頭痛(Sporadic hemiplegic migraine，SHM)［17］。偏頭痛涉及遺傳和環(huán)境等多因素，與遺傳學(xué)之間的聯(lián)系，以及偏頭痛的基因研究一直是近些年的研究熱點(diǎn)。

FHM表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，具有高度遺傳繼承性。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的三種FHM亞型均與編碼離子通道的基因異常相關(guān)，F(xiàn)HM1與CACNA1A基因有關(guān)，F(xiàn)HM2與ATP1A2基因有關(guān)，F(xiàn)HM3與 SCN1A基因有關(guān)［18］。

在CACNA1AT和ATP1A2兩個(gè)基因突變被鑒定為與 FHM 相關(guān)基因后，Dichgans等［19］又對(duì)2個(gè)無(wú)CACNA1A和ATP1A2變異的FHM家系進(jìn)行了全基因組連鎖分析，發(fā)現(xiàn)位于2號(hào)染色體的SCN1A基因第23號(hào)外顯子上存在突變(Gln1489Lys)導(dǎo)致蛋白質(zhì)連接部位的氨基酸轉(zhuǎn)換，是引起癲癇全身性發(fā)作的原因之一。該發(fā)現(xiàn)與目前公認(rèn)偏頭痛的先兆是由于皮質(zhì)擴(kuò)布性抑制而引起的機(jī)制相符合［20］。

4 電壓門(mén)控鈉離子通道相關(guān)周期性麻痹

周期性麻痹(periodic paralysis，PP)是一組常染色體顯性遺傳或散發(fā)的疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的骨骼肌遲緩性癱瘓，多伴有血清鉀含量的改變，根據(jù)發(fā)作時(shí)血鉀水平分為正常血鉀型周期性麻痹(NormoKPP)、低鉀型周期性麻痹(HypoKPP)、高鉀型周期性麻痹(HyperKPP)。電壓門(mén)控鈉離子通道Nav1.4/SCN4A基因與PP關(guān)系密切［21］。

SCN4A基因定位于17號(hào)染色體，長(zhǎng)度30 kb，包含24個(gè)外顯子，編碼電壓門(mén)控鈉離子通道。近年國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道，SCN4A基因的突變與HypoKPP、HyperKPP以及 NormoKPP均有關(guān)系［22-27］。2006年柯青等［22］發(fā)現(xiàn)一 HypoKPP家系 SCN4A基因12號(hào)外顯子的2015G＞A雜合突變導(dǎo)致R672H突變。在該家系中R672H突變?yōu)椴煌耆怙@，女性突變基因攜帶者均未發(fā)病。2009年Matthews等［23］篩查了83個(gè)HypoKPP家系，除發(fā)現(xiàn)報(bào)道過(guò)的R672C、R672H、R672S和R1132Q外，還發(fā)現(xiàn)了2個(gè)新的SCN4A基因突變，分別是SCN4A的D1/S4發(fā)生R222W改變和SCN4A的D3/S4發(fā)生R1135H改變。2000年Bendhhou等［24］在一個(gè) HyperKPP家系里發(fā)現(xiàn)了4545T＞C(F1490I)、4556G ＞A(M1493T)及這兩個(gè)連鎖突變，這幾個(gè)突變都位于D4/S5，均與鈉離子慢失活有關(guān)。2008年 Narberhaus等［25］報(bào)道了一個(gè)西班牙HyperKPP家族SCN4A基因外顯子13的2111位C＞T導(dǎo)致T704M。2006年任翔等［26］報(bào)道了一個(gè)NormoKPP家系位于SCN4A基因第13外顯子的基因突變T704M。2008年有研究［27］報(bào)道了國(guó)內(nèi)NormoKPP患者SCN4A基因12號(hào)外顯子的基因突變R675Q。

5 電壓門(mén)控鈉離子通道相關(guān)原發(fā)性紅斑肢痛癥

原發(fā)性紅斑肢痛癥是一種罕見(jiàn)的呈常染色體顯性遺傳模式的疾病，其臨床特征為肢端皮膚陣發(fā)性皮溫升高，皮膚潮紅、腫脹，并產(chǎn)生劇烈灼熱痛。SCN9A基因的表達(dá)異常與原發(fā)性紅斑肢痛癥的發(fā)生聯(lián)系緊密。

SCN9A基因又稱(chēng)為Nav1.7基因，定位于2號(hào)染色體，包括 26 個(gè)外顯子［4］。Drenth 等［28］2001年通過(guò)對(duì)原發(fā)性紅斑肢痛癥家系分析，將致病基因定位于2號(hào)染色體長(zhǎng)臂約7.94 cm的區(qū)間內(nèi)。在該基礎(chǔ)上，Yang等［29］進(jìn)一步研究將致病基因定位于2q24.1～24.3，并發(fā)現(xiàn)家系患者存在SCN9A基因突變，對(duì)應(yīng)氨基酸改變?yōu)長(zhǎng)858H，并指出SCN9A基因?yàn)樵l(fā)性紅斑肢痛癥的候選致病基因。

6 小結(jié)

電壓門(mén)控鈉離子通道相關(guān)基因的突變與癲癇、家族性偏頭疼、周期性麻痹、原發(fā)性紅斑肢痛癥密切相關(guān)。隨著對(duì)鈉離子通道功能的進(jìn)一步了解，其亞基結(jié)構(gòu)和功能的改變與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系也將逐漸清晰。在基因水平上通過(guò)對(duì)α亞基和β亞基的相關(guān)研究，將為更深入地了解一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制提供可靠的理論依據(jù)。

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Study Progress of Nervous Diseases Caused by Genetic Mutation of Voltage-gated Sodium Channel

ZHANG Kun，LI Yan，HAN Jian-hong.(Department of Neurology，Kunming Medical College Second Affiliated Hospital，Kunming650101，China)

The voltage-gated sodium channel，changing potential through its rapid opening and closing，is the origin of generating and spreading action potential from neurons.When the mutation，abnormal expression or pathological endogeneous substances occurred in subunits of sodium channel，psychological dysfunction comes along with dysfunction in channels，which lead to some congenital or acquired disorders.The voltagegated sodium channel is a type of ion channel，the nevous system disorders caused by the related gene abnormality include epilepsy，familial migraine，periodic paralysis and primary erythermalgia.

Voltage-gated sodium channel;Gene;Epilepsy;Familial migraine;Periodic paralysis;Primary erythermalgia

R741

A

1006-2084(2012)13-1983-03

云南省衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目(2010NS056)

2011-12-16

2012-02-22 編輯：潘雪