張以財(cái)，焦力剛(綜述)，閆景龍(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨四科，哈爾濱 150001)

骨形態(tài)發(fā)生蛋白2緩釋載體的研究進(jìn)展

張以財(cái)△，焦力剛△(綜述)，閆景龍※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨四科，哈爾濱 150001)

自體骨移植一直是骨修復(fù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但仍存在一些問(wèn)題。異體骨移植同樣存在著骨愈合緩慢及排斥反應(yīng)等問(wèn)題。隨著組織工程學(xué)的發(fā)展，應(yīng)用骨組織工程方法來(lái)修復(fù)骨缺損成為研究熱點(diǎn)。骨組織工程主要包括支架材料、種子細(xì)胞、生長(zhǎng)因子三個(gè)方面。骨形態(tài)發(fā)生蛋白2是目前最強(qiáng)的促骨生長(zhǎng)因子，其在體內(nèi)半衰期很短，必須依靠緩釋載體才能發(fā)揮其較長(zhǎng)效的促骨生長(zhǎng)作用。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白2;骨組織工程;緩釋載體

由創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤等原因所致的骨缺損是除骨折所致骨不連外影響功能的主要原因，目前主要以自體骨移植的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療為主，但仍然存在供骨區(qū)損傷、術(shù)后并發(fā)癥等問(wèn)題。隨著生物材料制作移植替代物組織工程學(xué)的發(fā)展，應(yīng)用骨組織工程來(lái)修復(fù)骨缺損也成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)是現(xiàn)今已知的最強(qiáng)的促骨生長(zhǎng)因子，對(duì)骨的生長(zhǎng)具有重要的調(diào)節(jié)作用［1-2］。BMP-2 在體內(nèi)的半衰期很短，只有16 min，很快被體液轉(zhuǎn)運(yùn)或降解，難以發(fā)揮其長(zhǎng)效促骨生長(zhǎng)作用，必須依靠緩釋載體來(lái)避免藥物快速降解，使其達(dá)到緩慢釋放，從而延長(zhǎng)其作用時(shí)間。

1 無(wú)定形磷酸鈣納米緩釋微粒

無(wú)定形磷酸鈣納米(amorphous calcium phosphate，ACP)是一類X線衍射為非晶態(tài)的磷酸鈣材料的總稱，具有典型的無(wú)定形物質(zhì)的球形面貌。研究發(fā)現(xiàn)ACP的成骨細(xì)胞黏附性及骨傳導(dǎo)性較羥基磷灰石好［3］，生物降解速率比可降解的磷酸三鈣高［4］，它的細(xì)胞毒性小，具有良好的生物活性，能明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖，提高堿性磷酸酶活性并增進(jìn)骨橋蛋白的合成［5-6］。沈素祥等［7］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(recombinant human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2)/ACP緩釋微粒具有2個(gè)快速釋放rhBMP-2的時(shí)段：第一個(gè)快速上升相發(fā)生在第1～5天，第二個(gè)快速上升相持續(xù)時(shí)間為5～15 d，此后該微粒呈緩慢持續(xù)釋放達(dá)30 d。第二個(gè)快速釋放階段的提前出現(xiàn)使局部聚集更多的rhBMP-2，提高了作用效果。緩釋微粒具有良好的降解性能，它的降解速率與新骨形成的速度大致相當(dāng)，使緩釋微粒的降解和新骨的形成保持了良好的動(dòng)態(tài)平衡。ACP是rhBMP-2合適的緩釋載體材料，負(fù)載后rhBMP-2的生物活性未受影響，生成的緩釋微粒具有良好的降解性能和促成骨活性，值得進(jìn)一步研究和探討。

2 高分子殼聚糖

高分子殼聚糖具有促進(jìn)吸收、黏膜黏附和可控制藥物釋放的功能，負(fù)載蛋白質(zhì)類藥物，對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行有效保護(hù)，避免藥物的快速降解，提高藥物穩(wěn)定性，提高骨填充材料的組織相容性［8-9］。殼聚糖凝膠在控制藥物釋放方面被認(rèn)為是有希望的生物可降解聚合物［10］，而且殼聚糖本身就有生長(zhǎng)因子活性［11］。王丁丁等［12］實(shí)驗(yàn)證明緩釋型rhBMP-2/殼聚糖生物骨修復(fù)材料具有較強(qiáng)的骨再生活性，不僅具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，而且可以保持rhBMP-2的生物活性，并實(shí)現(xiàn)rhBMP-2的持續(xù)緩慢釋放，能更好地滿足多種原因所致骨缺損的修復(fù)要求。殼聚糖與rhBMP-2混合后能在材料表面形成均勻的藥膜并且緩釋性能較好，考慮到目前使用的材料為異種骨來(lái)源，雖經(jīng)過(guò)處理，但仍具有一定的免疫原性，臨床應(yīng)用受限，因此下一步準(zhǔn)備單獨(dú)將殼聚糖與rhBMP-2的混合比例進(jìn)行優(yōu)化、凍干后制備殼聚糖藥膜，并對(duì)其理化性能作進(jìn)一步研究。由于可注射的生物材料在手術(shù)操作中具有較小侵襲性，使其在矯形外科應(yīng)用中非常有益。Kim等［13］在不同的細(xì)胞培養(yǎng)基中加入負(fù)載BMP-2的殼聚糖凝膠復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)與加入同等量BMP-2的對(duì)照組相比堿性磷酸酶活性有明顯的提高，礦物質(zhì)鈣沉積也有明顯增加。雖然可注射殼聚糖凝膠提高了BMP-2緩釋效能和礦化能力，但可注射的生物材料通常不具有限定的孔徑結(jié)構(gòu)，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。

3 淀粉聚ε-己內(nèi)酯微粒

臨床上應(yīng)用膠原基質(zhì)常需要負(fù)載大劑量BMP-2生長(zhǎng)因子，而大劑量BMP-2最終會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)增生、異位骨化等問(wèn)題。Balmayor等［14］介紹了一種新型注射給藥系統(tǒng)淀粉聚ε-己內(nèi)酯(starch-poly-e-caprolactonemicroparticles，SPCL)微粒負(fù)載 BMP-2。SPCL微粒能夠負(fù)載BMP-2并且具有良好的生物活性，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)BMP-2快速釋放發(fā)生在第12小時(shí)，并在2 d后達(dá)到高峰，此期之后進(jìn)入平臺(tái)期，持續(xù)到結(jié)束，到第10天時(shí)約60%的BMP-2被釋放。SPCL微粒包裹BMP-2的量比理論值小，雖有一定局限性，但仍顯示出了良好的生物活性且在給藥傳遞過(guò)程中未受到損害。此實(shí)驗(yàn)為體外實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用于體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。膠囊化的BMP-2的性能低于其他文獻(xiàn)報(bào)道，避免了膠囊化過(guò)程采用的高溫對(duì)BMP-2活性的影響和有機(jī)溶劑對(duì)機(jī)體的損害?？傊?，SPCL微粒負(fù)載低濃度BMP-2具有良好的生物活性和組織相容性，其持續(xù)釋放性能好，可作為一種受控/緩釋載體成功應(yīng)用于骨組織工程。

4 納米羥基磷灰石/膠原/聚乳酸與p24

p24是一種新型短鏈BMP-2相關(guān)肽，能夠規(guī)則黏附和使骨髓間質(zhì)細(xì)胞分化，誘導(dǎo)異位成骨［15-16］。p24具有性能穩(wěn)定、成本低等優(yōu)點(diǎn)。Li等［17］將納米羥基磷灰石/膠原/聚乳酸分別與p24和rhBMP混合，在修復(fù)鼠顱骨缺損的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)在12周經(jīng)X-線、CT三維重建及組織學(xué)觀察證實(shí)3 mg的p24與1 μg的rhBMP在骨誘導(dǎo)方面作用類似。由于p24活性比BMP-2活性低，需要進(jìn)一步研究使其氨基酸序列得到優(yōu)化，并證實(shí)p24與BMP-2之間存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。

5 生物可降解明膠微粒

Patel等［18］將明膠微粒植入聚乳酸-聚乙酸共聚物(polylactic-co-glycolic acid，PLGA)支架形成復(fù)合支架，將不同劑量的BMP-2負(fù)載入復(fù)合支架中，發(fā)現(xiàn)明膠微粒中的BMP-2在最初的突釋之后存在直線性釋放動(dòng)力，且不同含量BMP-2復(fù)合明膠后達(dá)到的平衡值與劑量沒(méi)有明顯的依存關(guān)系。明膠微粒合成時(shí)預(yù)處理?xiàng)l件的不同可能導(dǎo)致明膠微粒在酸性和堿性環(huán)境下產(chǎn)生一定的差異。在堿性條件下明膠主要是降低BMP-2的釋放，在10、40 mmol/L兩種濃度的戊二醛明膠微粒中證明交聯(lián)程度高的明膠微粒能降低BMP-2的釋放，膠原酶會(huì)增加BMP-2的釋放，而明膠經(jīng)歷酶降解的速率取決于其交聯(lián)程度。綜上所述，BMP-2釋放的劑量效應(yīng)不明顯，而不同的明膠類型和釋放介質(zhì)可以改變其釋放動(dòng)力學(xué)。這些結(jié)果證明通過(guò)改變堿性明膠微粒交聯(lián)的程度可以系統(tǒng)地控制BMP-2從明膠微粒中的釋放。

6 脂質(zhì)微管

作為緩釋載體的脂質(zhì)微管制備系統(tǒng)能有效避免有機(jī)溶劑和高溫等處理對(duì)BMP-2活性的影響［19-20］。Johnson等［21］將負(fù)載BMP-2的脂質(zhì)微管作為緩釋載體，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)隨著脂質(zhì)微管濃度的增高負(fù)載的BMP-2也增高，最高可達(dá)90%。堿性磷酸酶和Masson染色驗(yàn)證了其中的BMP-2具有生物活性，證明脂質(zhì)微管可作為緩釋載體應(yīng)用于骨組織工程中。

7 肝素鈉修飾的透明質(zhì)酸凝膠微粒

Xu等［22］用 AOT/水/異辛烷反相乳液聚合體系法成功地合成了含有共價(jià)固定化肝素的透明質(zhì)酸凝膠顆粒，該顆粒呈球形，具有納米多孔結(jié)構(gòu)，在含水的培養(yǎng)基中易于分散，對(duì)BMP-2具有較高的負(fù)載能力且對(duì)BMP-2具有顯著的初始突釋性。在BMP-2控釋方面，肝素化的肝素鈉修飾的透明質(zhì)酸凝膠微粒能夠提供一個(gè)可親和的給藥系統(tǒng)，肝素含量為0.55 μg/mg的混合微粒為最佳，其釋放動(dòng)力學(xué)接近0級(jí)。在結(jié)合體內(nèi)透明質(zhì)酸情況下，負(fù)載了BMP-2的肝素鈉修飾的透明質(zhì)酸凝膠微粒能誘導(dǎo)小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞持續(xù)強(qiáng)烈地向成骨細(xì)胞分化?？梢?jiàn)，肝素鈉修飾的透明質(zhì)酸凝膠微粒作為BMP-2的緩釋載體具有一定的優(yōu)勢(shì)。

8 電紡纖維支架

Srouji等［23］在電紡纖維支架中改變聚乙酸內(nèi)酯/聚乙二醇比率，通過(guò)調(diào)整孔徑的大小發(fā)現(xiàn)小孔徑支架能減慢BMP-2釋放，而緩慢釋放狀態(tài)的BMP-2能顯著提高骨修復(fù)過(guò)程中堿性磷酸酶的活性，而且能加速成骨細(xì)胞分化，加快骨缺損修復(fù)的過(guò)程。此支架為骨組織工程修復(fù)骨缺損的臨床應(yīng)用提供了一個(gè)有希望的外科工具。

9 纖維蛋白/透明質(zhì)酸表面修飾的聚己內(nèi)酯/PLGA

Kang 等［24］用 Solid freeform fabrication(SFF)方法制造了PCL/PLGA支架，并經(jīng)纖維蛋白/透明質(zhì)酸浸泡、冰凍速干法制成纖維蛋白/透明質(zhì)酸表面修飾的PCL/PLGA支架，消除了加熱過(guò)程，避免了高溫對(duì)BMP-2造成的破壞，證明了纖維蛋白/透明質(zhì)酸涂層支架具有顯著增強(qiáng)原始細(xì)胞黏附的能力。在體外，纖維蛋白/透明質(zhì)酸涂層支架將BMP-2釋放持續(xù)3 d，能刺激種植在支架上的脂肪基質(zhì)細(xì)胞更持續(xù)、有效地釋放堿性磷酸酶達(dá)10 d甚至更長(zhǎng)。更重要的是，未分化脂肪基質(zhì)細(xì)胞接種到負(fù)載BMP-2的纖維蛋白/透明質(zhì)酸涂層支架上顯示了更好的刺激骨形成及礦化能力。

10 聚氨基甲酸乙酯

Brown等［25］用擁有不同rhBMP-2緩釋動(dòng)力的可降解聚氨基甲酸乙酯和聚氨基甲酸乙酯/PLGA微球復(fù)合支架與膠原明膠載體系統(tǒng)在臨界大小的鼠股骨缺損模型進(jìn)行對(duì)比，Micro-CT分析表明具有突釋并持續(xù)緩釋rhBMP-2的聚氨基甲酸乙酯支架與負(fù)載rh-BMP-2膠原明膠相比，能夠產(chǎn)生超過(guò)50%的新生骨，沒(méi)有突釋過(guò)程的rhBMP-2的持續(xù)緩釋與沒(méi)有rhBMP-2的支架相比不能形成更多的新生骨。在臨界大小的鼠股骨缺損模型中，這種增強(qiáng)的藥動(dòng)學(xué)能夠產(chǎn)生更多的新生骨。

11 PCL

Bae等［26］用負(fù)載BMP-2的PCL支架模仿自然愈合過(guò)程中BMP的表達(dá)方式，采用不連續(xù)的三階段釋放模式證明了其具有發(fā)揮協(xié)調(diào)額外骨空間形成的重要作用，與空白對(duì)照組、無(wú)BMP-2的PCL支架組相比，負(fù)載BMP-2的蜂窩狀PCL支架能夠加速兔尺骨骨缺損愈合。具有多孔結(jié)構(gòu)的聚已內(nèi)酯可作為緩釋載體用于骨組織工程中。

12 納米羥基磷灰石

Xie等［27］將納米羥基磷灰石作為緩釋載體，先將納米羥基磷灰石浸入不同濃度(0～4000 μg/mL)的BMP-2溶液中，發(fā)現(xiàn)其吸附量與BMP-2溶液的濃度具有高度相關(guān)性，納米羥基磷灰石吸附BMP-2量最高達(dá)70 μg/mg，緩釋載體中的BMP-2的釋放持續(xù)15 d以上。納米羥基磷灰石具有作為藥物載體系統(tǒng)的潛在功能，在骨組織工程中可作為支架材料。

13 PLGA微粒及3D支架

傳統(tǒng)支架制作方法不能控制支架內(nèi)外結(jié)構(gòu)、孔徑、孔隙率及內(nèi)部連通，為了克服這一缺點(diǎn)，Lee等［28］應(yīng)用SFF方法制成了埋入BMP-2的微粒，用微粒體光刻技術(shù)將微粒摻入聚丙烯延胡索酸/富馬酸二乙酯光聚合物懸液制成3D支架，支架保持規(guī)則孔徑并連接所有孔道，經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)包含微粒的3D支架能持續(xù)穩(wěn)定的緩釋生長(zhǎng)因子。單純負(fù)載BMP-2的PLGA微粒在第3天開(kāi)始釋放并持續(xù)14 d，而復(fù)合微粒的支架直到7 d才開(kāi)始釋放，BMP-2經(jīng)過(guò)7 d釋放后呈現(xiàn)直線型釋放并持續(xù)到28 d。SFF支架在骨再生方面優(yōu)于傳統(tǒng)的靠微粒過(guò)濾/氣體泡騰法制成的支架，即使在微粒體光刻技術(shù)支架孔率低于傳統(tǒng)支架的情況下依然在黏附增殖方面具有明確的優(yōu)勢(shì)，體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)內(nèi)部孔隙交聯(lián)及內(nèi)部結(jié)構(gòu)使SFF支架在骨再生方面有重要作用。然而，傳統(tǒng)支架能使血液瘀滯，血液內(nèi)部的干細(xì)胞能黏附在支架上并形成骨內(nèi)核，而SFF支架在植入干細(xì)胞方面比較困難，有待進(jìn)一步研究。

14 結(jié)語(yǔ)

應(yīng)用骨組織工程修復(fù)骨缺損和修補(bǔ)機(jī)能不良骨仍然是研究熱點(diǎn)，目前的戰(zhàn)略主要基于合適的支架材料、種子細(xì)胞、生長(zhǎng)分化因子三個(gè)部分組成［29］。BMP-2是現(xiàn)今認(rèn)為最強(qiáng)的促進(jìn)骨生長(zhǎng)分化的因子，亦是緩釋載體主要負(fù)載的生長(zhǎng)分化因子。隨著研究的深入，緩釋載體制備方法有了進(jìn)一步提高，在載體突釋與持續(xù)釋放問(wèn)題、緩釋載體制備降解過(guò)程對(duì)細(xì)胞的影響方面取得了一定的進(jìn)步。緩釋載體還存在這樣或那樣的不足，實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用還有一定距離，作為BMP-2緩釋載體的臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

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Research Progress of Bone Morphogenetic Protein-2 Controlled-release Carrier

ZHANG Yi-cai，JIAO Li-gang，YAN Jing-long.(Bone Department Four，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical U-niversity，Harbin150001，China)

Autogenous bone graft has long been the ＂golden standard＂of bone repair，while there are some remaining problems.Allograft also have many problems，such as slow bone healing and rejection etc..With the development of tissue engineering，lots of eyes focus on bone tissue engineering to repair bone defects.There are three key points in bone tissue engineering namely scaffolds，seed cells and growth factor.Bone morphogenetic protein-2 is the most efficient factor to promote bone growth so far，but it has a very short half-time in vivo，which must rely on control-released carrier to fulfill its long-term bone growth-promoting effect.

Bone morphogenetic protein-2;Bone tissue engineering;Controlled-release carrier

R318.08

A

1006-2084(2012)13-1989-04

2011-12-05

2012-01-04 編輯：伊姍