HPV及生殖道其他病原體感染與宮頸癌臨床關(guān)系的研究進(jìn)展

文彩荷(綜述)，何蓮芝(審校)

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽蕪湖 241000)

HPV及生殖道其他病原體感染與宮頸癌臨床關(guān)系的研究進(jìn)展

文彩荷△(綜述)，何蓮芝※(審校)

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽蕪湖 241000)

宮頸癌是婦女中常見的惡性腫瘤，生殖道的病原體感染與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。高危型人乳頭狀瘤病毒的持續(xù)感染成為宮頸癌發(fā)生的最危險因素，合并感染的病原體在宮頸癌發(fā)病過程中起協(xié)同作用。因生殖道感染不斷增多，宮頸癌及癌前病變的發(fā)生率也在不斷升高。需加強(qiáng)對生殖道常見病原菌的檢測及生殖道感染的預(yù)防，從而減少宮頸癌的發(fā)生。

人乳頭狀瘤病毒;宮頸癌;生殖道感染;沙眼衣原體;解脲支原體

宮頸癌是常見的婦科腫瘤，居?jì)D女生殖道最常見癌癥的首位。宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素長期共同作用的結(jié)果，生殖道病原體的感染與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，常見的生殖道病原體有人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis，CT)、解脲支原體(Ureaplasma urealyticum，UU)、陰道毛滴蟲、假絲酵母菌以及陰道加德納菌等。它們在宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生中起重要的輔助、協(xié)同作用。而CT、UU等的感染可以提高生殖道對HPV的感染性，從而增加了宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生率。在此就HPV感染與生殖道其他常見病原菌感染之間的關(guān)系及它們與宮頸癌的臨床關(guān)系予以綜述。

1 宮頸癌概述

宮頸癌是女性生殖道發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，宮頸癌的發(fā)病率日益上升，全世界每年大約有47萬新發(fā)病例，死亡人數(shù)約23萬［1］。其中80%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家。我國人口眾多，經(jīng)濟(jì)、文化、醫(yī)療衛(wèi)生發(fā)展不平衡，每年新發(fā)病例13.15萬，約占世界宮頸癌新發(fā)病例的28.8%，每年有7萬～8萬婦女死于子宮頸癌，子宮頸癌依然嚴(yán)重地威脅婦女的健康和生命［2，3］。

宮頸癌是一個從宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變至早期浸潤癌至浸潤癌的緩慢發(fā)展過程，它的發(fā)生、發(fā)展受多方面因素的共同影響。自1977年Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌組織中存在著HPV顆粒，以及70年代末Zur Hausen提出HPV與宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假設(shè)后，經(jīng)過國內(nèi)外學(xué)者近20年的研究表明，HPV可以在88.4%～99.7%的宮頸癌患者中發(fā)現(xiàn)［4］。但是，HPV感染并不必然導(dǎo)致宮頸癌，其致癌存在其他因子的協(xié)同作用，生殖道其他病原菌的感染為宮頸癌發(fā)生的共同刺激因子之一，這可能是由于生殖道其他病原菌的感染可以提高生殖道對HPV感染的敏感性。

2 HPV感染與生殖道其他常見病原體感染的關(guān)系

HPV有多種基因型，根據(jù)不同基因型與癌發(fā)生的危險性高低可分為13種高危型HPV(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)，主要與宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變的發(fā)生有關(guān)，5種低危型HPV(6、11、42、43、44)，主要引起外生殖器濕疣和宮頸上皮內(nèi)低度病變等良性病變。目前對于HPV感染與生殖道其他常見病原體感染的關(guān)系的研究報道較少。

2.1 HPV 與 CT、UU 的關(guān)系 Verteramo等［5］對 857例病例進(jìn)行分析，HPV感染與CT感染具有明顯的相關(guān)性;HPV感染與UU(≤10000 CCU/mL)感染無明顯相關(guān)性，但與UU(＞10000 CCU/mL)感染具有顯著相關(guān)性，但是Logistic回歸分析顯示，UU僅僅在HPV感染中占有很高的寄生率而已。Denks等［6］對798例病例研究顯示，CT感染與HPV感染顯著相關(guān)(OR=2.3;P=0.005)，CT 感染與高危型 HPV 感染也有顯著相關(guān)性(OR=2.5;P=0.005)，特別是與HPV-33 型之間(OR=4.1;95%CI1.7～10.0;P=0.005)。而UU感染與HPV感染之間無明顯相關(guān)性(OR=2.6;P=0.02)。蔡筠等［7］對 87 例 HPV 陽性組及43例HPV陰性組檢測發(fā)現(xiàn)，其合并CT感染的單項(xiàng)檢出率分別為21例(24.13%)及 3例(6.98%)，HPV陽性組CT感染者大大高于HPV陰性組;其合并UU感染的單項(xiàng)檢出率分別為50例(51.47%)及18例(41.86%)，這兩組的感染率十分相近，這個結(jié)果可能與所選的病例及樣本量的大小有關(guān)，UU感染與HPV感染之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2.2 HPV與滴蟲感染的關(guān)系 滴蟲感染在生殖道感染中也比較常見，Slattery等［8］研究顯示，滴蟲感染也是高危型HPV感染和宮頸癌發(fā)生的危險因素，滴蟲感染使患宮頸癌的危險性增加了2.1倍。然而，國內(nèi)李旻等［9］發(fā)現(xiàn)滴蟲在細(xì)胞學(xué)診斷為未明確診斷意義的非典型鱗狀上皮細(xì)胞感染率較高，這可能是因?yàn)榈蜗x所引起的細(xì)胞反應(yīng)與非典型鱗狀上皮細(xì)胞相似，從而被錯誤地歸入了非典型鱗狀上皮細(xì)胞，滴蟲的存在并不是導(dǎo)致HPV感染增加的因素之一。而其他學(xué)者［5，10-11］的研究結(jié)果均認(rèn)為，HPV感染與滴蟲感染并無明顯相關(guān)性。

2.3 HPV與霉菌感染的關(guān)系 目前有關(guān)于霉菌與HPV感染之間是否有協(xié)同作用鮮有報道。王俊然等［12］曾對39 203例病例進(jìn)行回顧性分析，霉菌感染并不增加HPV的感染率，也不增加宮頸癌前病變和宮頸癌的發(fā)生率。其他學(xué)者［5，10-11］也表明霉菌感染與HPV感染并無明顯相關(guān)性。

2.4 HPV 與細(xì)菌性陰道病的關(guān)系 Gillet等［13］的最新研究顯示，細(xì)菌性陰道病與HPV感染之間有著顯著相關(guān)性(OR=1.43;95%CI1.11～ 1.84;P=0.005)。柳雙燕等［11］研究結(jié)果顯示，細(xì)菌性陰道病與高危型 HPV 的OR值是 1.697(1.330～2.164)(P＜0.05)，細(xì)菌性陰道病是感染高危型HPV的危險因素。而Verteramo等［5］的研究卻顯示，細(xì)菌性陰道病與 HPV感染不具有相關(guān)性(OR=1.71，P＞0.05)，但是細(xì)菌性陰道病在HPV陽性婦女中普遍存在，其HPV陽性率為42.6%。細(xì)菌性陰道病在宮頸上皮內(nèi)瘤變形成過程中是否起到作用，學(xué)者們的說法不一。

綜上所述，CT與HPV感染之間具有明顯的相關(guān)性。UU、滴蟲感染、細(xì)菌性陰道病與HPV感染之間的關(guān)系尚無定論，這些差異性可能與研究的人種、區(qū)域、人們的生活方式等有關(guān)，也可能是由于樣本量的大小及病程的嚴(yán)重程度分級有關(guān)。霉菌感染與HPV感染之間還未有相關(guān)文章報道其具有相關(guān)性。

3 生殖道病原體感染與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系

目前已經(jīng)證實(shí)高危型HPV感染可以導(dǎo)致宮頸癌及癌前病變的發(fā)生［14-15］。很多文獻(xiàn)報道，HPV感染大多是一過性的，只有一部分HPV感染不能被消除，成為持續(xù)性感染——宮頸癌形成的主要危險因素［16］。目前，HPV感染引起宮頸癌的機(jī)制還需進(jìn)一步研究，其可能機(jī)制為：高危型HPV以整合形式存在于宿主細(xì)胞中，E2(HPV病毒復(fù)制的早期表達(dá)蛋白，同E6、E7)在則在整合作用干擾下不能產(chǎn)生病毒調(diào)節(jié)蛋白，從而阻遏了E6、E7的展轉(zhuǎn)錄功能。E6、E7是參與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的重要因子，它們使抑癌蛋白失活，使細(xì)胞凋亡受到干擾而停止，從而使得細(xì)胞無限增值發(fā)生癌變［17-18］。

除了HPV以外，各種細(xì)菌性、病毒性、滴蟲性、霉菌性感染等是否是直接導(dǎo)致宮頸癌的因素仍不能明確，但當(dāng)感染病原體的種類增加時，發(fā)生宮頸癌的危險性也隨著增高［19］。CT作為常見的生殖道感染病原體，且與HPV感染有著密切相關(guān)，其與宮頸癌的發(fā)生也有關(guān)聯(lián)。其可能的作用機(jī)制為：CT感染后對宮頸黏膜造成損傷，增加了HPV及其他病原體的入侵，協(xié)同促進(jìn)宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生［5］。CT與HPV同時感染與增殖細(xì)胞核抗原(Ki-67)高表達(dá)相關(guān)聯(lián)，Ki-67被認(rèn)為是由 CT和HPV介導(dǎo)的，促宮頸癌發(fā)生的因子，可是，目前還沒有定論［20-21］。

UU是通過改變?nèi)旧w，致使細(xì)胞在分化中染色體發(fā)生缺失或移位，UU可能在細(xì)胞開始出現(xiàn)異常和病毒持續(xù)感染過程中起作用［22］。雖然UU在HPV感染過程中所起的生物學(xué)作用至今還沒有定論，但是在HPV感染引起的宮頸不典型增生中，UU起到了輔助因子的作用［23］。

Gillet等［13］指出，在正常的陰道菌群中，過氧化氫產(chǎn)生的乳酸桿菌可以起到防御作用，而在患有細(xì)菌性陰道病的婦女中，陰道菌群的變化是其他病原微生物感染的危險因素。其次，在患有細(xì)菌性陰道病的婦女的陰道分泌物中黏蛋白降解酶增加，這些酶通過毒力破壞黏膜屏障，從而提高HPV等的易感性。另外，細(xì)菌性陰道病也有可能是HPV感染宮頸組織的輔助因子。

總的來說，大部分學(xué)者都傾向于認(rèn)為，CT、UU等在宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生中起重要的輔助、協(xié)同作用，它們的感染可以提高生殖道對HPV的感染性。但是它們與HPV協(xié)同促進(jìn)宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

4 展望

宮頸癌是一個多因素長期共同作用形成的結(jié)果，它是唯一一個病因明確，可預(yù)防可治療的癌癥。2006年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)第一批HPV疫苗的上市，它可以預(yù)防HPV的持續(xù)性感染和宮頸病變的發(fā)展，還可以阻止病毒的復(fù)制。但是它仍有很多需解決的問題，比如對于HPV疫苗的作用時間不能確定，HPV有多種基因型，各個型別之間是否有交叉免疫仍須進(jìn)一步研究。

目前雖然還不能表明CT、UU、細(xì)菌性陰道病等能直接誘發(fā)宮頸癌，但是它們引起的宮頸炎性病變是宮頸癌的高危因素。在以后的工作中，必須加強(qiáng)對生殖道常見病原菌的檢測，進(jìn)行多區(qū)域、大樣本的調(diào)查研究，這對預(yù)防女性各種生殖道病原體感染、宮頸癌前病變及宮頸癌的發(fā)生具有重要意義。

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Research Progress of the Correlation between HPV and Other Genital Tract Infections and Cervical Cancer

WEN Cai-he，HE Lian-zhi.(Department of Obstetrics and Gynecology，Yijishan Hospital of Wannan Medical College，Wuhu241000，China)

Cervical cancer is a common malignant neoplasm in women.The development of cervical cancer is closely related to genital infections.High-risk human papillomavirus infection is the most dangerous factor for cervical cancer，and the other co-infections play a synergistic role in the pathogenesis of cervical cancer.Due to the continuousy increasing genital tract infections，incidence rates of cervical cancer and precancerous lesion have increased too.The detection of common genital tract pathogens and precaution of genital tract infections are needed to be enhanced to reduce the incidence of cervical cancer.

Human papillomavirus;Cervical cancer;Genital tract infections;Chlamydia trachomatis;Ureaplasma urealyticum

R737

A

1006-2084(2012)13-2019-03

2011-12-16

2012-02-28 編輯：潘雪