李大亮(綜述)，唐國生(審校)

(賀州廣濟(jì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西賀州 542800)

治療性低溫療法在心肺腦復(fù)蘇中的研究進(jìn)展

李大亮※(綜述)，唐國生(審校)

(賀州廣濟(jì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西賀州 542800)

心臟驟停的心肺復(fù)蘇成功率已有了很大提高，然而其腦復(fù)蘇效果仍很差。因此，腦保護(hù)在心肺腦復(fù)蘇中的意義重大。針對腦復(fù)蘇方面的治療方法包括亞低溫治療、溶栓治療、特殊灌液治療和抗凋亡藥物治療等，迄今為止，唯一得到隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證據(jù)有力支持的治療措施是治療性低溫療法。治療性低溫療法雖經(jīng)過大量的研究已經(jīng)在很多方面達(dá)成了共識，然而還有很多細(xì)節(jié)問題需進(jìn)一步研究和完善?，F(xiàn)對治療性低溫療法在心肺腦復(fù)蘇中腦保護(hù)機(jī)制，降溫時(shí)機(jī)，降溫方法，降溫目標(biāo)等臨床應(yīng)用及并發(fā)癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

心臟驟停;腦保護(hù);治療性低溫療法

現(xiàn)代心肺復(fù)蘇術(shù)已經(jīng)倡導(dǎo)了約半個世紀(jì)，經(jīng)過多年的研究已經(jīng)取得了一系列進(jìn)展，心臟驟?；颊咝姆螐?fù)蘇搶救成功率有了明顯提高。有資料顯示［1］，北美洲每年有50萬人接受心肺復(fù)蘇，雖然有20%～50%的患者能夠恢復(fù)自主循環(huán)，但僅有2%～15%自主循環(huán)恢復(fù)的患者能夠成活出院。有40%～50%的幸存者存在永久性的認(rèn)知功能障礙［2］，如何提高腦復(fù)蘇成功率，恢復(fù)完整的腦功能就成了心肺復(fù)蘇術(shù)研究的新熱點(diǎn)。世界各國學(xué)者針對腦復(fù)蘇方面做了許多治療研究，包括亞低溫治療、溶栓治療、特殊灌液治療和抗凋亡藥物治療等［3-4］。隨著ICU的大量興建以及生命支持技術(shù)的進(jìn)步，提高了重癥患者的管理水平，使得有效克服低溫并發(fā)癥成為可能，從而重新引起低溫療法臨床研究的廣泛興趣。

1 治療性低溫療法的定義和分級

治療性低溫療法是指為達(dá)到治療目的而控制性地將患者體溫水平降低的治療方法。低溫水平的分級尚未完全統(tǒng)一，有研究將溫度分為淺低溫34.1～37.0 ℃，中低溫(亞低溫)32.0～34.0 ℃，深低溫28～32.0℃［5］。研究表明這3種溫度對腦保護(hù)作用以亞低溫最好，其次是淺低溫，最差是深低溫。另外研究還表明，只要降低溫度，不一定非要達(dá)到目標(biāo)溫度，也會對患者的預(yù)后有重要價(jià)值。這種分級方法也被大多數(shù)研究者所接受。也有研究把32.0～34.0℃稱為淺低溫(亞低溫)，28.0～31.9℃稱為中低溫，11.0～27.9 ℃稱為深低溫，6.0～10.9 ℃稱為極深低溫，＜6.0℃稱為超級深低溫，但這種分法不太適合臨床和實(shí)驗(yàn)研究。

2 缺血缺氧性腦病與低溫腦保護(hù)的機(jī)制

常溫下心搏驟停20 s，大腦的氧儲備將耗盡，患者意識喪失。葡萄糖和ATP儲備也在5 min內(nèi)消耗殆盡。若停跳后無血流灌注時(shí)間超過5 min，即使自主循環(huán)恢復(fù)，仍然存在腦血流障礙，首先出現(xiàn)短暫的腦充血期，繼而發(fā)生延遲性的全腦和多灶性低血流灌注。在低灌注期，ATP依賴性Na+-K+泵功能障礙，發(fā)生細(xì)胞膜除極，鈣內(nèi)流，興奮性谷氨酸釋放，酸中毒以及酯酶、蛋白酶和核酸酶等多種酶類的激活。在自主循環(huán)恢復(fù)，為大腦提供血流灌注后重新獲得的氧作為一些酶促氧化反應(yīng)的底物，在線粒體功能障礙前提下，產(chǎn)生再氧合損傷(再灌注損傷)。再灌注損傷涉及一系列瀑布樣的生化反應(yīng)，包括鐵離子、氧自由基、一氧化氮、兒茶酚胺等，導(dǎo)致線粒體損傷和DNA斷裂，最終導(dǎo)致受損的神經(jīng)細(xì)胞腫脹、溶解、凋亡［6］。

缺血缺氧性腦病的病理生理改變?yōu)槎嘀匾蛩厮?，很多研究從不同角度?yàn)證了亞低溫對腦細(xì)胞的保護(hù)作用機(jī)制，歸納起來大致有以下幾個方面：①緩解ATP的消耗速率，減少低血流灌注區(qū)域氧需求［7］。②減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和攝取［8］，減少其興奮性神經(jīng)毒性，從而起到腦保護(hù)作用。③延緩破壞性的酶促反應(yīng)，抑制氧自由基反應(yīng)和炎性反應(yīng)［9-10］。④抑制細(xì)胞內(nèi)Ca+增加，減少由于細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起的腦細(xì)胞損傷。⑤降低血管滲透性，減輕腦水腫，維護(hù)血腦屏障功能。⑥改變細(xì)胞內(nèi)信使的活性，改變基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成，降低陽離子通道通透性，從而減輕腦水腫［11］。⑦抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡［12-13］?？傊?，目前認(rèn)為低溫治療對心搏驟停復(fù)蘇成功患者可能從多個環(huán)節(jié)發(fā)揮腦保護(hù)作用。

3 治療性低溫療法的臨床應(yīng)用

3.1 適應(yīng)證 目前低溫療法主要應(yīng)用于由心室纖顫/室性心動過速后搶救成功的昏迷患者［14］，可能原因是：①低溫會引起心律失常，其他形式的心搏驟停復(fù)蘇后用低溫療法患者可能無法耐受低溫的刺激，但這一點(diǎn)目前沒有研究。②對非昏迷患者給予低溫治療，患者無法耐受低溫帶來的寒戰(zhàn)等并發(fā)癥，尤其是要達(dá)到亞低溫的目標(biāo)溫度［15］。

3.2 開始時(shí)機(jī) 降溫開始的最佳時(shí)間尚無統(tǒng)一意見，大多數(shù)臨床研究選擇在自主循環(huán)恢復(fù)后開始降溫，但動物實(shí)驗(yàn)研究表明在心搏驟停期間給予低溫治療，有利于復(fù)蘇成功并更好地保護(hù)神經(jīng)功能［16-17］，故有研究者建議降溫時(shí)機(jī)提前至心跳驟停期間，降溫越早越好。動物實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)際情況有很大的差異，加上低溫本身會帶來一定的不良反應(yīng)，應(yīng)該在心臟停跳期間開始給予低溫治療還是在復(fù)蘇成功后給予目前尚無法定論，還需要深入研究。

3.3 降溫方法 目前國內(nèi)外在降溫方法上都在做大量研究，根據(jù)降溫方式不同可分為：浸入性降溫和非浸入性降溫技術(shù);全身降溫和局部降溫;物理降溫和化學(xué)降溫等。其中浸入性降溫技術(shù)包括心室內(nèi)降溫技術(shù)，體外循環(huán)冷卻血液技術(shù)，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)，股動脈、頸動脈通路降溫，血管內(nèi)降溫，冷乳酸林格液，經(jīng)冷卻技術(shù)進(jìn)行交換的腹腔灌洗，鼻、鼻胃、直腸灌洗，鼻咽氣囊導(dǎo)管等［18］。非浸入性降溫技術(shù)包括充氣式或水循環(huán)式降溫毯，冰帽或頭盔，冰袋，冷水浸浴，水凝膠包被的降溫毯，乙醇擦拭等。Kim等［19］研究證實(shí)，院外心跳驟停患者復(fù)蘇后現(xiàn)場開始快速輸注4℃氯化鈉溶液500～2000 mL能達(dá)到院前有效降溫，而且不增加對血壓、心率方面的影響，也不增加肺水腫的發(fā)生率。該方法的特點(diǎn)是啟動方便，可在復(fù)蘇現(xiàn)場或轉(zhuǎn)運(yùn)途中進(jìn)行;缺點(diǎn)是難以長時(shí)間維持低溫水平，易受到心功能的影響，適用于低溫的誘導(dǎo)，其后必須聯(lián)合體表降溫或其他體內(nèi)降溫方法維持低溫水平。也有學(xué)者采用冰毯對院前心搏驟?；颊哌M(jìn)行降溫，具有無創(chuàng)、快速、有效、安全等優(yōu)點(diǎn)，降溫速度約為3.3℃/h，并能夠維持亞低溫狀態(tài)24 h［20］，其缺點(diǎn)是肌顫發(fā)生率高，造成大量產(chǎn)熱，從而影響其降溫速率?？傊?，目前各種降溫技術(shù)均存在有一定的優(yōu)點(diǎn)，也有其缺點(diǎn)，仍需進(jìn)一步研究改進(jìn)或?qū)ふ腋玫慕禍胤椒ā?/p>

3.4 降溫目標(biāo) 2002年的兩項(xiàng)大規(guī)模多中心的隨機(jī)前瞻性臨床研究認(rèn)為［21-22］，將溫度降到 32.0～34.0 ℃(亞低溫)時(shí)，對腦及機(jī)體的保護(hù)作用最好，有良好的神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸。在《2005年國際心肺復(fù)蘇與心血管急救指南》中也推薦使起始心律為心室纖顫的院外心臟驟停患者(如自主循環(huán)恢復(fù)后無意識者)處于亞低溫狀態(tài)12～24 h，體溫控制在 32.0～34.0 ℃［23］。其他大量研究也證明亞低溫對腦保護(hù)效果最好。目前大多數(shù)出版物及歐美復(fù)蘇組織均建議低溫治療的目標(biāo)溫度為32.0～34.0℃。復(fù)蘇至達(dá)標(biāo)準(zhǔn)溫度的時(shí)間宜在4～16 h，平均約8 h。

3.5 降溫維持 通過各種手段降溫達(dá)到目標(biāo)溫度后需要維持多長時(shí)間最合適，尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。目前大多數(shù)研究傾向于在達(dá)到目標(biāo)溫度后維持12～24 h［24］，也有研究提示，維持48～72 h能夠獲得最佳結(jié)果。維持時(shí)間太短對腦功能的保護(hù)作用不足，太長則易引發(fā)更多的并發(fā)癥，影響患者的長期預(yù)后，合適的時(shí)間尚需進(jìn)一步研究明確。在維持階段應(yīng)盡量保持中心溫度無波動或僅有微小波動(波動幅度最多0.2～0.5℃)。

3.6 降溫結(jié)束后復(fù)溫 到目前為止，最佳復(fù)溫速度，復(fù)溫方式是自動復(fù)溫還是給予干預(yù)手段復(fù)溫尚未明確。復(fù)溫過快可能會引發(fā)反應(yīng)性高熱等并發(fā)癥，從而可能會削弱或抵消低溫治療的神經(jīng)保護(hù)作用。從目前多數(shù)研究結(jié)果看，復(fù)溫速率多以0.2～1.0℃/h為宜，根據(jù)不同患者情況采取不同的復(fù)溫方式。復(fù)溫的目標(biāo)為中心體溫不能超過37℃，隨時(shí)觀察體溫，以防出現(xiàn)反應(yīng)性高熱。

4 治療性低溫療法的并發(fā)癥

體溫下降可能干擾機(jī)體眾多的生理和病理過程，幾乎對機(jī)體各器官系統(tǒng)功能均有影響，推測可能會導(dǎo)致廣泛的并發(fā)癥。目前發(fā)表的多項(xiàng)大型隨機(jī)研究并未觀察到嚴(yán)重的并發(fā)癥，有些不良反應(yīng)只要注意預(yù)防，及時(shí)處理，并不妨礙治療性低溫療法的臨床應(yīng)用。

4.1 寒戰(zhàn) 寒戰(zhàn)是低溫治療中最常見并發(fā)癥，由于肌肉收縮會產(chǎn)生大量的熱量，導(dǎo)致患者體溫升高，使總的耗氧增加，應(yīng)予以積極處理，可給予一些鎮(zhèn)靜劑或神經(jīng)肌肉阻滯劑對抗［25］。對于神經(jīng)阻滯劑的應(yīng)用仍存在爭議，認(rèn)為其可阻斷外周的寒戰(zhàn)反應(yīng)，不能清除大腦產(chǎn)生寒戰(zhàn)反應(yīng)的沖動，且可能掩蓋需要治療的抽搐。另外，還可能會抑制患者的保護(hù)性咳嗽反應(yīng)，增加肺部感染發(fā)生概率。多數(shù)研究者認(rèn)為一般不應(yīng)常規(guī)使用。

4.2 對心血管系統(tǒng)的影響 研究認(rèn)為體溫低于30℃時(shí)，心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加，可導(dǎo)致心動過緩和體循環(huán)阻力增加，甚至可能會導(dǎo)致室性心動過速等嚴(yán)重心律失常。Holzer等［26］對復(fù)蘇后昏迷患者血管內(nèi)降溫治療至33℃持續(xù)24 h的研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組比較，降溫組存活率明顯提高，神經(jīng)預(yù)后明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，兩組患者心動過緩發(fā)生率無明顯差異。由此可知亞低溫(32.0～34.0℃)引起心律失常的風(fēng)險(xiǎn)是極低的，深度低溫的風(fēng)險(xiǎn)則可能增大，需嚴(yán)密觀察。

4.3 對凝血功能的影響 低溫通過影響血小板數(shù)量和功能，抑制凝血通路的酶類及凝血酶原激活物抑制物的活性，以及干擾凝血瀑布的其他步驟，最終產(chǎn)生抗凝效應(yīng)，影響患者的凝血功能。低溫對凝血的干擾與降溫程度呈正相關(guān)，溫度越低，影響越大。Wagner等［27］報(bào)道在新生兒缺氧缺血性腦病窒息患者的亞低溫組中，血小板較常溫治療組顯著減少，因此造成的凝血功能紊亂卻不常見。Harris等［28］研究資料顯示，亞低溫治療并不會進(jìn)一步加重纖溶亢進(jìn)。目前認(rèn)為，亞低溫治療時(shí)發(fā)生顯著出血的風(fēng)險(xiǎn)是極小的。

4.4 對電解質(zhì)的影響 低溫治療可發(fā)生多種電解質(zhì)降低，導(dǎo)致低鉀、低鎂、低磷和低鈣血癥等，其主要機(jī)制為：①因冷利尿作用和腎小管功能障礙導(dǎo)致的腎臟分泌增加。②電解質(zhì)向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移增加。目前發(fā)表的幾項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究中未發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)的顯著異常［21-22］。周承惇等［29］認(rèn)為局部亞低溫治療同樣具有保護(hù)腦神經(jīng)功能作用，提高存活率，降低外周白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，并對血清電解質(zhì)影響甚少。

4.5 對免疫系統(tǒng)的影響 低溫減少促炎性細(xì)胞因子分泌，抑制白細(xì)胞的遷移和吞噬作用，從而抑制炎性反應(yīng)，削弱機(jī)體的免疫功能，同時(shí)由于血糖增高及鎮(zhèn)靜、肌松藥使用，進(jìn)一步增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究顯示亞低溫可不同程度的增加肺炎發(fā)生率［30］。2002年的兩項(xiàng)大規(guī)模研究表明亞低溫治療組與常規(guī)治組比較肺炎發(fā)生率增加并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21-22］。王輝等［31］將71例重度顱腦外傷和心肺復(fù)蘇后患者隨機(jī)分為亞低溫治療組和常溫治療組，檢測兩組患者的免疫球蛋白和血清淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，觀察院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率，結(jié)果顯示兩組患者的免疫球蛋白和血清淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率及院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示亞低溫治療不會明顯抑制免疫功能和增加院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生。因此，亞低溫治療對免疫抑制及感染發(fā)生率影響并不大。

4.6 對血糖的影響 低溫可顯著降低胰島素敏感性，減少胰島細(xì)胞的胰島素分泌，故接受低溫治療的患者發(fā)生高血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加［32］。研究表明高血糖對重癥患者結(jié)局有不良影響。對于心搏驟停的患者可能加重缺血性腦損害，從而影響其神經(jīng)學(xué)結(jié)局，在低溫治療的過程中應(yīng)嚴(yán)密觀察血糖的變化，宜使用胰島素把血糖控制在8～10 mmol/L，避免過高，也避免出現(xiàn)低血糖加重腦損傷。

4.7 其他 有研究表明低溫治療可能導(dǎo)致腸道功能損害［9］，使胃排空延遲，這是否會造成消化道中細(xì)菌和毒素的移位進(jìn)一步誘發(fā)感染，還需要進(jìn)一步研究。另外，研究還表明低溫治療可能通過降低許多肝酶活性，減少肝血流及誘導(dǎo)腎小管功能障礙影響藥物的清除及效能。

5 小結(jié)

治療性低溫療法是心搏驟停復(fù)蘇后處理的一種安全和有效的治療，是迄今為止得到隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，能夠改善心搏驟?；颊呱窠?jīng)學(xué)結(jié)局的唯一有效措施，是腦保護(hù)和腦復(fù)蘇領(lǐng)域多年來的最重要進(jìn)展。2005年以來已被國際心肺復(fù)蘇指南列為重要的治療措施。然而，治療性低溫療法的最佳降溫時(shí)機(jī)、最佳降溫方法、維持時(shí)間及降溫后并發(fā)癥的預(yù)防等技術(shù)細(xì)節(jié)及其機(jī)制等問題仍需完善，需要開展更多大型的多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以制訂出一套完整的安全有效的治療方案。與其他的腦保護(hù)方法(溶栓治療、抗凋亡藥物治療及中藥治療等)聯(lián)合治療是否能更好地改善心肺腦復(fù)蘇的預(yù)后，也需要更多的科學(xué)研究及評估。

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Research Progress of Therapeutic Hypothermia in Cardiopulmonary Cerebral Resuscitation

LI Daliang，TANG Guo-sheng.(Department of Critical Care Medicine，Hezhou Guangji Hospital，Hezhou542800，China)

Cardiac arrest cardiopulmonary resuscitation success rate has been greatly improved，but the cerebral resuscitation effect is still very poor.Therefore，cerebral protection during cardiopulmonary resuscitation is significant.A lot of research has done for cerebral resuscitation，including mild hypothermia therapy，thrombolytic therapy，special irrigation fluid therapy and anti-apoptotic drug treatment，however so far，only hypothermia treatment has been strongly supported by the randomized controlled clinical trial evidence.Therapeutic hypothermia，after a large number of studies，has reached consensus in many aspects，while a lot of details need to be further studied and improved.Here is to make a review on the research progress of clinical applications of therapeutic hypothermia in cardiopulmonary cerebral resuscitation brain protection mechanisms，cooling timing，cooling method，cooling goals and the complications.

Cardiac arrest;Cerebral protection;Therapeutic hypothermia

R459

A

1006-2084(2012)13-2045-04

2011-12-21

2012-03-05 編輯：伊姍