翁小光(綜述)，趙華云，王文會(huì)(審校)

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東佛山 528000)

高血壓血管重構(gòu)的中西醫(yī)研究進(jìn)展

翁小光△※(綜述)，趙華云，王文會(huì)(審校)

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山中醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東佛山 528000)

血管重構(gòu)是近年來(lái)高血壓病的研究熱點(diǎn)之一，在此通過(guò)闡述異常血流動(dòng)力學(xué)、血管活性物質(zhì)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞外基質(zhì)等因子參與高血壓血管重構(gòu)的機(jī)制以及中西醫(yī)藥物在血管重構(gòu)中的治療作用，綜述目前高血壓血管重構(gòu)的中西醫(yī)研究進(jìn)展，為中西醫(yī)結(jié)合治療高血壓血管重構(gòu)提供思路。

高血壓病;血管重構(gòu);藥物干預(yù)

血管重構(gòu)是血管對(duì)各種外部刺激復(fù)雜的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，包括信號(hào)的感受、調(diào)節(jié)因子的合成、釋放，從而引起細(xì)胞的增殖、凋亡以及基質(zhì)成分合成，最后產(chǎn)結(jié)構(gòu)變化。越來(lái)越多的研究證實(shí)高血壓及其并發(fā)癥與血管重構(gòu)密切相關(guān)，高血壓血管重構(gòu)及藥物干預(yù)研究是該領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題，對(duì)高血壓防治有重要的意義。在此就高血壓血管重構(gòu)的特點(diǎn)、機(jī)制及藥物逆轉(zhuǎn)效應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 高血壓血管重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制

1.1 高血壓血管重構(gòu)的概念 高血壓可引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，即高血壓血管重構(gòu)(vascular remodeling in hypertension)，主要包括血管壁增厚、血管壁腔比增高和小動(dòng)脈的稀少，隨之產(chǎn)生血管功能異常。

1.2 高血壓血管重構(gòu)的病理變化 由于主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells，SMC)對(duì)不同生長(zhǎng)刺激的反應(yīng)可表現(xiàn)出不同的生長(zhǎng)方式，且不同動(dòng)脈類型對(duì)高血壓所致的重構(gòu)反應(yīng)不同：一般來(lái)說(shuō)，大動(dòng)脈、彈性動(dòng)脈對(duì)血壓本身比較敏感，其重構(gòu)均以SMC肥大為主，而外周阻力動(dòng)脈則對(duì)自主神經(jīng)活動(dòng)及體液因素比較敏感，其發(fā)生重構(gòu)以SMC增生為主［1］。另外，血管壁細(xì)胞外基質(zhì)(vascular extracellular matrix，ECM)組成成分的變化也是高血壓血管重構(gòu)的重要內(nèi)容。

1.3 高血壓血管重構(gòu)的形成機(jī)制

1.3.1 血流動(dòng)力學(xué)因素

1.3.1.1 血管壁張力 有學(xué)者［2］發(fā)現(xiàn)血壓產(chǎn)生的機(jī)械力可誘導(dǎo)c-fos和c-myc原癌基因的表達(dá)，不僅促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入G1期，還促進(jìn)血管收縮因子及基質(zhì)調(diào)節(jié)因子生成，共同使基質(zhì)產(chǎn)生增多，促進(jìn)血管重構(gòu)。另外，血管壁張力變化也可通過(guò)影響細(xì)胞外基質(zhì)和血管壁細(xì)胞的積聚來(lái)參與血管重構(gòu)過(guò)程。

1.3.1.2 血管壁剪切應(yīng)力 血管壁剪切力可通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管重構(gòu)，如可以誘發(fā)局部多種因子釋放，使內(nèi)皮細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)增加，促成依前列醇合成，影響內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡。尚有研究認(rèn)為，內(nèi)膜增厚與壁剪切變應(yīng)力水平呈負(fù)相關(guān)，與壁剪切變應(yīng)力的活動(dòng)呈正相關(guān)［3］。

1.3.2 血管活性物質(zhì)及生長(zhǎng)因子

1.3.2.1 血管緊張素Ⅱ 血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可以激活核因子κB，促進(jìn)血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子的生成釋放，該炎癥過(guò)程參與血管的重構(gòu)［4］。在人類動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞上，AngⅡ增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor，TGF-β)的分泌，且其刺激膠原合成的能力可被阻斷TGF-β而被抑制［5］。

1.3.2.2 內(nèi)皮素 內(nèi)皮素1強(qiáng)大的促有絲分裂作用是通過(guò)刺激內(nèi)皮素A受體起作用的［6］，內(nèi)皮素1還能激活細(xì)胞中眾多與增殖作用相關(guān)的原癌基因的表達(dá)，使血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)由G0期進(jìn)入G1期，而且能誘導(dǎo)只有在細(xì)胞分裂周期的G1期才表達(dá)的原癌基因C-myb的表達(dá)［7］。

1.3.2.3 TGF-β 研究表明，來(lái)自特發(fā)性高血壓大鼠的VSMC主要表達(dá)具有生長(zhǎng)促進(jìn)作用的TGF-β受體Ⅱ，而來(lái)自正常血壓的京都種大鼠(WKY)的VSMC主要表達(dá)具有生長(zhǎng)抑制作用的TGF-β受體Ⅰ［8］，TGF-β對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的增生效應(yīng)還可通過(guò)升高平滑肌細(xì)胞的凝血酶受體的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。

1.3.2.4 一氧化氮 由于高血壓患者存在內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能障礙，使一氧化氮合成下降，另外一些促進(jìn)血管平滑肌增殖的因子(如內(nèi)皮素、AngⅡ)相對(duì)增多，當(dāng)這些血管活性物質(zhì)之間分泌失衡后，可引起縮血管、促有絲分裂、促血管平滑肌細(xì)胞增殖的發(fā)生［9］。

1.3.2.5 白細(xì)胞介素1和血小板源性生長(zhǎng)因子高血壓狀態(tài)下，白細(xì)胞介素1對(duì)VSMC的促增殖作用可能是由于誘導(dǎo)VSMC血小板源性生長(zhǎng)因子自分泌所介導(dǎo)的，血小板源性生長(zhǎng)因子具有廣泛的生物學(xué)作用［10］：可以刺激 VSMC、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞多種細(xì)胞的分裂增生，且對(duì)成纖維細(xì)胞、VSMC和中性白細(xì)胞有趨化性，共同促進(jìn)血管重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展。

1.3.2.6 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是特異性促內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，具有抑制損傷內(nèi)膜的增生、促進(jìn)血管新生、修復(fù)和改善受損內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。由于一氧化氮能使VEGF mRNA上調(diào)，而VEGF通過(guò)正反饋促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)一步引起VEGF合成增加［11］，而高血壓時(shí)內(nèi)皮功能紊亂，一氧化氮合成減少，此反饋被抑制。

1.3.3 凋亡與增殖失衡在血管重構(gòu)中的作用TGF-β具有正負(fù)雙向的調(diào)節(jié)作用，可調(diào)控VSMC的增生或抑制。一氧化氮一方面誘導(dǎo)DNA損傷及增加p53活性從而誘導(dǎo)SMC凋亡;另一方面又抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。血管生成素Ⅰ通過(guò)激活三磷酸肌醇激酶途徑而促進(jìn)內(nèi)皮的增殖。C型排Na+肽和前列腺素均可促進(jìn)SMC的凋亡［12］。

1.3.4 ECM在血管重構(gòu)中的作用 纖維結(jié)合蛋白可促進(jìn)細(xì)胞的黏附和遷移，并由于AngⅡ的作用促使其合成增加;富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白通過(guò)與血小板源性生長(zhǎng)因子、VEGF結(jié)合，抑制后者介導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用，同時(shí)調(diào)節(jié)許多生長(zhǎng)因子的活性，達(dá)到抗黏附和抑制細(xì)胞周期的作用;韌黏素對(duì)細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)依賴于細(xì)胞的類型和分化狀態(tài)［13］。

2 高血壓血管重構(gòu)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物干預(yù)

2.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)除抑制腎循環(huán)系統(tǒng)外，還能通過(guò)自分泌、旁分泌生成局部腎循環(huán)系統(tǒng)，從而達(dá)到阻止或逆轉(zhuǎn)心臟、血管肥厚的作用。ACEI有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)高血壓內(nèi)皮細(xì)胞功能損害，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張，改善血管功能重構(gòu)［14］。

2.2 血管緊張素受體拮抗劑 ACEI能拮抗任何來(lái)源的AngⅡ?qū)ρ苤貥?gòu)作用，血管緊張素受體1也是對(duì)血管重構(gòu)治療有效的藥物。AngⅡ2型受體可起到抑制血管平滑肌增厚的作用，而該作用未見(jiàn)于ACEI治療時(shí)，提示血管緊張素受體1拮抗劑對(duì)血管重構(gòu)的抑制作用優(yōu)于 ACEI［15］。

2.3 鈣通道阻滯劑 鈣離子作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，與血管平滑肌收縮、細(xì)胞增殖密切相關(guān)［16］，鈣通道阻滯劑通過(guò)減少胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，可有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，維持胞膜的通透性及完整性，抑制血栓素及內(nèi)皮素的形成，刺激依前列醇的釋放，從而延緩或削弱高血壓血管重構(gòu)的發(fā)病。

2.4 他汀類藥物 他汀類藥物除具有降低血漿膽固醇的作用外，尚有非調(diào)脂作用，其可以抑制VSMC的增殖與遷移、誘導(dǎo)VSMC凋亡;抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的活性;抑制VEGF及其受體的表達(dá)，從而抑制VEGF 的促 VSMC 的增殖［17］。

2.5 阿司匹林 阿司匹林可通過(guò)幾個(gè)方面發(fā)揮抗VSMC增生作用：促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)及一氧化氮的釋放;抑制核因子κB的激活，減輕炎性反應(yīng);抗氧自由基的作用［18］。

3 中醫(yī)對(duì)高血壓及高血壓血管重構(gòu)治療的作用

3.1 單味藥及中藥提取物的作用 劉向祎等［19］研究表明，川芎嗪對(duì)VSMC增殖有顯著抑制作用，其機(jī)制可能與抑制VSMC中c-fos和c-myc原癌基因表達(dá)有關(guān)。羅岷等［20］研究表明，葛根總黃酮具有抑制糖尿病大血管病變的作用，可能與抑制核因子κB的激活有關(guān)。付瑩坤等［21］研究表明，三七總皂苷對(duì)溶血磷脂酸誘導(dǎo)的VSMC增殖有拮抗作用，其作用機(jī)制可能與抑制溶血磷脂酸對(duì)胞外信號(hào)調(diào)控信號(hào)通路的激活，從而抑制DNA合成，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期有關(guān)。張寧等［22］研究表明，車前子多糖抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖，下調(diào)c-myc和單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，可能是抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。楊雨民等［23］研究表明，大黃素對(duì)AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC增殖有抑制作用，上調(diào)誘生型一氧化氮合酶基因表達(dá)、升高一氧化氮水平可能是其發(fā)揮作用的機(jī)制。

3.2 中藥復(fù)方治法

3.2.1 活血化瘀 林薇等［24］研究表明，血府逐瘀湯含藥血清有抗VSMC增殖和遷移的作用，其作用與升高一氧化氮水平有關(guān)。葉武等［25］研究認(rèn)為，聯(lián)合運(yùn)用復(fù)方丹參滴丸可能通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶2和內(nèi)皮素1表達(dá)的減少、層粘連蛋白表達(dá)的增加來(lái)遏制血管平滑肌細(xì)胞增長(zhǎng)率，從而改善血管壁的重構(gòu)。

3.2.2 調(diào)肝導(dǎo)濁 金惠民等［26］觀測(cè)到肝導(dǎo)濁中藥(何首烏、柴胡、草決明、澤瀉、蒲黃、茺蔚子、姜黃、丹參)具有調(diào)控c-myc基因的過(guò)度表達(dá)的作用。

3.2.3 氣血并治 嵇波等［27］研究表明，氣血并治方能防治動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制可能與其有效地抑制誘導(dǎo)下的VSMC增殖有關(guān)。還有合用解毒中藥的研究，如彭哲等［28］用解毒活血益氣方(半枝蓮、丹參、黃芪等)研究表明，其可通過(guò)抑制VSMC的增殖，抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷等機(jī)制，干預(yù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄。

3.2.4 補(bǔ)肝腎，化瘀濁 潘毅等［29］予“調(diào)肝腎、祛痰瘀”復(fù)方(熟地、龜板、丹參、三七、鉤藤、全瓜蔞、懷牛膝)能減少細(xì)胞增殖，降低特發(fā)性高血壓大鼠的主動(dòng)脈中膜厚度，改善VSMC的異常超微結(jié)構(gòu)征象的作用。

此外，尚還有化濕利水泄?jié)岱?、平肝潛?yáng)法、清熱平肝法、活血祛瘀平肝法等等，不一而足，并收到了良好的療效。

4 小結(jié)

以上中西醫(yī)研究結(jié)果表明，高血壓的現(xiàn)代治療策略認(rèn)為治療不應(yīng)只降低血壓，更重要的是保護(hù)靶器官免受損傷，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和血管重構(gòu)。所以中西醫(yī)結(jié)合通過(guò)調(diào)控VSMC的增殖，抗高血壓血管重構(gòu)，保護(hù)靶器官，減少并發(fā)癥，是發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合在高血壓病治療中的優(yōu)勢(shì)所在。

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Research Progress of Chinese and Western Medicine in Vascular Remodeling of Hypertension

WENG Xiao-guang，ZHAO Hua-yun，WANG Wen-hui.(Internal Medicine-Cardiovascular Department，Guangzhou University of Chinese Medicine Affiliated Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)oshan528000，China)

Vascular remodeling of hypertension is a research focus of hypertension in recent years，here is to elaborate on the mechanism of the abnormal hemodynamic，vasoactive substances，apoptosis，extracellular matrix and other factors involved in vascular remodeling of hypertension，and traditional Chinese medicine and western medicine in the treatment of vascular remodeling，and make a review on the research progress of Chinese and western medicine of vascular remodeling of hypertension，to provide ideas for the comprehensive treatment.

Hypertension;Vascular Remodeling;Drug intervention

R544.1

A

1006-2084(2012)13-2056-03

2011-12-16

2012-03-09 編輯：潘雪