陳桂玲綜述，張宗軍審校

0 引 言

CMBs定義為在磁共振梯度回波(gradient-echo，GRE)T2*WI序列上表現(xiàn)為均勻一致的直徑2～5 mm的卵圓形信號(hào)減低區(qū)，周圍無水腫，需排除由蒼白球鈣化、血管畸形、小血管的流空信號(hào)、氣體及鐵沉積所致低信號(hào)影［1－2］。CMBs常出現(xiàn)在有腦血管疾病的人群［3－4］，比如海綿狀血管瘤、高血壓性腦病、彌漫性軸索損傷等，尤其腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)患者;在原發(fā)性腦出血合并腦白質(zhì)病變及非出血性腔隙性腦梗死中也很常見［3－4］，而且也可見于健康老年人［4］。探討CMBs的臨床意義及影像學(xué)特點(diǎn)，特別是認(rèn)知功能損害，對(duì)指導(dǎo)臨床治療、預(yù)測(cè)疾病預(yù)后及再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率具有重要意義。

1 流行病學(xué)

CMBs在患有各類心腦血管疾病的患者和健康老年人中的發(fā)生率各不相同，其危險(xiǎn)因素包括高齡、長期高血壓、卒中病史、腔隙性梗死、抗凝和抗血小板藥的使用、頸部血管病變等，與陳舊性腔隙性梗死數(shù)量和腦白質(zhì)疏松程度有著明確的相關(guān)性［4－7］。

CMBs與年齡密切相關(guān)，年齡越大，病灶數(shù)量越多。有一些研究發(fā)現(xiàn)非腦血管病人群進(jìn)行磁共振GRE-T2*WI檢查，CMBs檢出率為 4.5% ～7.7%［4，8－11］，其中 3 項(xiàng)研究顯示年齡是 CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Roob等［4］對(duì)280名平均年齡為60歲的老年健康人群的研究表明年齡越大，CMBs的發(fā)生率越高，這些老年患者多伴有高血壓(特別是收縮期高血壓)、陳舊性腔隙性梗死和白質(zhì)缺血性改變。Horita等［10］報(bào)道了日本 450例健康成人中CMBs的發(fā)生率為3.1%，CMBs隨著年齡的增加而增多。Jeerakathil等［11］研究472 例受試者，CMBs的發(fā)生率4.7%，且與高齡、男性有明確相關(guān)性。當(dāng)然，CMBs的常見危險(xiǎn)因素如白質(zhì)疏松、CAA和高血壓也更多地出現(xiàn)于老年人［4，8－11］。

高血壓會(huì)對(duì)腦、心、腎、視網(wǎng)膜等器官造成損傷，是引起CMBs最重要的危險(xiǎn)因素，在腦組織中常造成大腦中央灰質(zhì)部位的殼核區(qū)小血管破裂出血而引起微量腦出血，從而在相應(yīng)的SWI上表現(xiàn)為點(diǎn)狀低信號(hào)。在伴有CMBs的高血壓患者中常以收縮壓過高為主，高血壓患者的CMBs病灶分布多集中在中央灰質(zhì)區(qū)［11］。Kinoshita［8］等的研究表明，高血壓患者的CMBs發(fā)生率明顯高于血壓正常者，且易發(fā)生癥狀性出血。Jeerakathil等［11］研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者CMBs發(fā)生率為56%，高血壓患者的CMBs多發(fā)生于雙側(cè)基底節(jié)區(qū)。

CMBs還與腦血管疾病有相關(guān)性。CMBs與自發(fā)性腦出血存在明確的相關(guān)性，并且可能是自發(fā)性腦出血以及缺血性卒中繼發(fā)出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。Roob 等［12］在奧地利格拉茨大學(xué)的調(diào)查研究中，腦出血患者CMBs發(fā)病率為54%，而且皮質(zhì)-皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)和丘腦出血的患者CMBs發(fā)生率高于其他部位。Dichgans等［13］研究了16例伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動(dòng)脈病(CADASIL)患者，其中11例有CMBs(約69%)，共94個(gè)病灶，最常見的部位位于皮層-皮層下。還有研究證明，CMBs的數(shù)目與腔隙性梗死的數(shù)目呈正相關(guān)。一般認(rèn)為CMBs與腔隙性腦梗死同樣屬于微小血管的病變，這種小血管病變?cè)絿?yán)重，腔隙性梗死的數(shù)目越多，發(fā)生CMBs的可能性越大［14－16］。在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的患者中，CMBs的發(fā)生率約是 17%［5］，CMBs主要分布在皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦等小血管豐富區(qū)域。另外2項(xiàng)研究調(diào)查了97例診斷為AD病的患者，CMBs的發(fā)生率約為27%，主要位于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)［16－17］。

2 影像學(xué)診斷及技術(shù)

CMBs由于微小血管旁含鐵血黃素沉積，在GRE-T2*WI上表現(xiàn)為直徑約2～5 mm的圓形低信號(hào)。因?yàn)楹F血黃素是順磁性的，能夠引起局部磁場(chǎng)的不均勻，使CMBs及周圍組織產(chǎn)生相位差異而使信號(hào)丟失［1］，它標(biāo)志著一種特殊的微血管病理改變。

一些磁共振序列對(duì)這種磁敏感效應(yīng)非常敏感。首先，GRE-T2*WI 比自旋回波 T2WI 要敏感［2，4］。其次，磁共振成像的一項(xiàng)新三維技術(shù)磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)，它利用血氧水平依賴效應(yīng)和不同組織間磁敏感性的差異成像及組織磁化屬性與鄰近背景組織的差別明顯不同，在幅度圖像的后處理過程中使用相位掩模技術(shù)提高對(duì)靜脈以及引起磁敏感效應(yīng)物質(zhì)的顯示，輔以相位加權(quán)及最小信號(hào)強(qiáng)度投影三維重建，能夠獲得高信噪比高分辨率圖像，極大提高了CMBs與周圍組織的對(duì)比，能更好地顯示CMBs、微小血管和細(xì)小血管畸形以及其他小血管病變。并且應(yīng)用SWI軟件自動(dòng)獲得SWI融合圖及最小密度投影(minimum density projection，MIP)圖。三維GRE-T2*WI比常規(guī)二維 GRE-T2*WI能夠檢測(cè)出更多的 CMBs［18－20］。在某些情況下，CMBs病灶內(nèi)出血產(chǎn)物分布均一，相對(duì)于其相位改變，T2*信號(hào)衰減可能不明顯，此時(shí)SWI上可以發(fā)現(xiàn) T2*WI不能顯示的 CMBs病灶［15，19－20］。Nandigam 等［20］研究亦證實(shí)使用 GRET2*WI發(fā)現(xiàn) CMBs的數(shù)目僅為 SWI上發(fā)現(xiàn)的33%。Haacke等［21］研究發(fā)現(xiàn) SWI是檢測(cè) CMBs最敏感的方法，特別是對(duì)腦淀粉樣變性及AD病患者。

盡管隨著影像學(xué)新技術(shù)的出現(xiàn)，CMBs診斷敏感性極大提高，但是在診斷過程中應(yīng)排除一些干擾因素，比如基底節(jié)區(qū)鈣化或鐵質(zhì)沉積一般為對(duì)稱分布，CT檢查鈣化顯示為高密度，結(jié)合CT檢查一般均可鑒別;小血管橫切面影像有可能和CMBs相混淆，但通過多個(gè)薄層切面，利用SWI的MIP圖顯示小血管走行，可以觀察到腦內(nèi)靜脈血管影，以此可以進(jìn)行小血管瘤、靜脈血管等血管源性病灶與CMBs的鑒別;在腦外傷所致彌漫性軸索損傷患者中也可見到CMBs，結(jié)合其外傷史和其他掃描序列可以鑒別;鑒別腦海綿狀血管瘤與CMBs有一定難度，但前者一般有癲癇發(fā)作、頭痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀，病灶內(nèi)可見反復(fù)少量出血及周圍慢性滲血，且大多數(shù)患者在常規(guī)T1、T2加權(quán)像上即可顯示其病灶進(jìn)行鑒別。此外，由于放大效應(yīng)的影響，在GRE-T2*WI及SWI上檢測(cè)的CMBs低信號(hào)比實(shí)際的病灶要大。

3 微出血的臨床意義

3.1 微出血與認(rèn)知功能 CMBs作為一種小血管病變標(biāo)志，與認(rèn)知功能損害的關(guān)系已經(jīng)日益被重視。研究證明CMBs并不是完全無癥狀的，CMBs數(shù)目與患者認(rèn)知缺陷和機(jī)能障礙存在一定相關(guān)性，隨著CMBs數(shù)目的增加，患者認(rèn)知缺陷和機(jī)能障礙逐漸加重。CMBs致患者認(rèn)知功能受損的原因可能是微出血血管的病理變化、微出血的出血體積大小、微出血的滲出成分等導(dǎo)致腦組織特殊而廣泛的損傷，影響認(rèn)知功能的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域。CMBs的臨床癥狀主要取決于其發(fā)生的部位和數(shù)量。

在對(duì)缺血性疾病的研究中，CMBs的數(shù)量與不同認(rèn)知功能減退相關(guān)，Seo等［22］通過研究了86例血管性癡呆(vascular dementia，VD)的患者，其中73例患者檢測(cè)到CMBs，評(píng)價(jià)這些患者的認(rèn)知功能，包括注意力、非文字記憶、視覺記憶、語言能力、視力空間功能、執(zhí)行功能、簡易智能量表(MMSE)及臨床癡呆評(píng)定(CDR)、控制年齡、學(xué)歷、腔隙性梗死數(shù)量等混雜因素，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)除了語言功能外，CMBs的數(shù)量是其他類型認(rèn)知功能損傷的獨(dú)立因素。研究者還推斷CMBs可能是VD患者認(rèn)知功能損害的重要機(jī)制，但是CMBs是否是獨(dú)立因素仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。AD患者CMBs數(shù)目與其認(rèn)知障礙程度和腦脊液生化指標(biāo)異常程度相關(guān)，提示CMBs可以作為監(jiān)測(cè)CAA和AD疾病進(jìn)展的指標(biāo)［22－24］。

Werring等［25］提出CMBs患者存在認(rèn)知功能障礙是由于CMBs破壞了額葉和基底核的神經(jīng)纖維的聯(lián)系，通過Logistic分析發(fā)現(xiàn)，CMBs數(shù)量是執(zhí)行功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并認(rèn)為與高血壓、年齡及缺血性疾病無相關(guān)性，伴有執(zhí)行功能障礙的患者，額葉和基底節(jié)更易見到更多的CMBs。CMBs數(shù)量與認(rèn)知功能損害范圍有關(guān)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)于診斷伴有認(rèn)知缺陷和機(jī)能障礙卒中患者有提示作用，并且對(duì)于適當(dāng)應(yīng)用抗高血壓治療和抗血小板治療防止發(fā)生出血性轉(zhuǎn)換及再出血有一定意義。在Werring等［25］進(jìn)行的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)伴有CMBs的急性腦卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)患者，執(zhí)行功能標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分明顯低于沒有CMBs的患者。CMBs也可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的潛在血管病變(如高血壓性小血管病)的生物學(xué)標(biāo)志［11，26］。

Yakushiji等［27］通過調(diào)查518例沒有神經(jīng)障礙的成年人，發(fā)現(xiàn)CMBs的存在及數(shù)量與MMSE得分不正常的成年人的認(rèn)知功能亦存在顯著相關(guān)性，其中注意力和計(jì)算力最易受到影響，并且是其獨(dú)立因素。目前認(rèn)為，CMBs可能是由于阻斷了皮質(zhì)-皮質(zhì)下聯(lián)絡(luò)纖維而對(duì)患者認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，其作用機(jī)制、相關(guān)程度及影響范圍尚待進(jìn)一步研究明確。

如果CMBs能直接影響腦功能，那么CMBs的發(fā)生部位是否起很大作用，很多學(xué)者進(jìn)行了一系列的研究。Viswanathan等［28］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于CADSIL的患者研究發(fā)現(xiàn)額葉及腦尾狀核部位出現(xiàn)CMBs的患者是Mattis癡呆程度量表評(píng)分低下的獨(dú)立因素。由于目前的研究不能完全排除一些混雜因素如腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變等因素的影響，尚需要進(jìn)一步用大樣本及在無卒中患者中深入研究。在Werring等［25］一項(xiàng)研究將25例CMBs陽性患者與30例陰性患者進(jìn)行了比較，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試提示CMBs陽性患者存在高級(jí)認(rèn)知功能障礙，與卒中亞型、高血壓和年齡無關(guān)。此外，在另一項(xiàng)年齡＞55歲的53例腦葉出血患者的研究中［1］，平均隨訪28個(gè)月發(fā)現(xiàn)，基線CMBs數(shù)量較多的患者認(rèn)知功能下降、功能障礙和病死率均較高。范玉華等［14］觀察82例腔隙性梗死病例發(fā)現(xiàn)，22例(27%)存在CMBs，多見于皮質(zhì)-皮質(zhì)下及基底節(jié)丘腦區(qū)域，發(fā)病3個(gè)月時(shí)CMBs組的MMSE評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分有低于無CMBs組的趨勢(shì)。

3.2 微出血與臨床相關(guān)疾病 CMBs作為有出血傾向的小血管病變的主要標(biāo)志，與腦血管疾病聯(lián)系緊密，可作為某些腦血管病的輔助診斷和出血預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是制定溶栓、抗凝、抗血小板等治療方案的重要參考指標(biāo)，存在CMBs患者進(jìn)行相應(yīng)治療后發(fā)生出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此治療相關(guān)腦血管疾病時(shí)應(yīng)將CMBs納入考慮因素。

高血壓常引起大腦基底節(jié)區(qū)小血管破裂出血，因此高血壓患者的CMBs病灶分布多集中在基底節(jié)區(qū)。Henskens和Gregoire等進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究均指出CMBs是高血壓的獨(dú)立預(yù)示因素，對(duì)高血壓嚴(yán)格控制可以阻止 CMBs灶出現(xiàn)［16，29］。CMBs可能反映高血壓對(duì)腦殼核區(qū)的小血管的慢性損傷，可以作為高血壓性腦損傷和藥物治療效果的生物標(biāo)志之一［30－32］。

原發(fā)性腦出血(intracranial hemorrhage，ICH)在腦卒中患者中的發(fā)生率高達(dá)10% ～15%，提前預(yù)知患者發(fā)生ICH的風(fēng)險(xiǎn)，可以針對(duì)高?；颊卟扇∠鄳?yīng)的預(yù)防治療措施，對(duì)于降低腦卒中發(fā)病率有重要意義。研究顯示CMBs與原發(fā)性ICH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)性。CMBs高發(fā)的患者，原發(fā)性ICH的發(fā)生率明顯提高，CMBs是包括ICH在內(nèi)的腦血管疾病的獨(dú)立預(yù)示指標(biāo)［33］。Greenberg 等［34］認(rèn)為 CMBs和顱內(nèi)大出血之間存在一個(gè)出血體積轉(zhuǎn)化閾值，當(dāng)微出血體積達(dá)到一定的程度，就會(huì)向大出血方向轉(zhuǎn)變。Lee等［35］報(bào)道了腦葉或硬膜出血的患者中，伴有CMBs者出血體積增加2～3倍，伴發(fā)CMBs的ICH患者出血灶體積明顯大于不伴發(fā)CMBs的ICH患者，提出存在CMBs是大面積腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ICH復(fù)發(fā)患者常伴多發(fā) CMBs病灶，說明 CMBs可以預(yù)測(cè)ICH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

CMBs與缺血性腦卒中也存在關(guān)聯(lián)。Naka等［36］發(fā)現(xiàn)腦卒中復(fù)發(fā)患者CMBs的發(fā)生率明顯高于腦卒中初發(fā)患者，其中復(fù)發(fā)缺血性腦卒中患者的CMBs發(fā)生率大于50%，同時(shí)患者白質(zhì)疏松的病變程度也與CMBs數(shù)目相關(guān)。這提示長期處于卒中危險(xiǎn)因素下，患者的腦白質(zhì)可能發(fā)生病變，并影響周圍的小血管而形成CMBs，并最終形成包括缺血性腦卒中在內(nèi)的任何一種卒中。Jeon等［37］發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中發(fā)病1周后，約12.7%的患者出現(xiàn)新發(fā)CMBs，多元logistic分析顯示患者原有CMBs的數(shù)目和小血管疾病的嚴(yán)重程度是新生CMBs的獨(dú)立預(yù)示指標(biāo)。腦缺血后迅速出現(xiàn)CMBs，說明缺血會(huì)對(duì)腦小血管產(chǎn)生損傷，特別是原本就受損的腦血管。

CMBs與應(yīng)用抗凝、抗血小板藥物治療相關(guān)的腦出血亦有明顯相關(guān)性。有研究顯示，在發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的腦梗死患者中，絕大多數(shù)曾使用過阿司匹林或抗凝藥。Ueno等［38］研究證實(shí)CMBs可能為華法林相關(guān)性出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，CMBs是急性缺血性腦卒中患者接受溶栓治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)變的危險(xiǎn)因素［39－40］。采用抗血小板藥物治療發(fā)生腦出血的患者，其CMBs較未發(fā)生腦出血者明顯增多(P=0.007)。因此對(duì)準(zhǔn)備實(shí)施溶栓治療的患者，預(yù)先行GRE-MRI或SWI檢查將有助于臨床治療方案的選擇。Vernooij等［41］的研究探討CMBs的發(fā)生與服用抗血栓藥物之間的關(guān)系，對(duì)1062例患者(＞60歲，無昏迷但是有腦血管的危險(xiǎn)因素或者是既往有卒中史)進(jìn)行病例對(duì)照研究，利用GRE-T2*WI檢測(cè)患者的微出血發(fā)生率，并且分析患者抗血栓藥物的使用情況，結(jié)果顯示長期服用抗血栓藥物的363人中245人服用阿司匹林或卡巴匹林鈣等抗血小板聚集藥物，與未服藥的對(duì)照組相比，服用阿司匹林或卡巴匹林鈣者發(fā)生CMBs更為普遍，且發(fā)生率與服藥劑量呈正相關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)使用抗血栓藥物的患者更容易發(fā)生微出血，這些CMBs在皮質(zhì)-皮質(zhì)下分布情況和大腦深部及幕下分布大致一致。

Hakim和Thompson［42］提出小血管病是全身性疾病，腦小血管病是全身小動(dòng)脈功能障礙的表現(xiàn)。韓國學(xué)者的一項(xiàng)研究［43］稱腎功能受損與卒中患者的CMBs的出現(xiàn)有相關(guān)性，CMBs的數(shù)量越多，腎功能損害越重，該項(xiàng)研究支持Hakim的假說。Hanyu等［44］發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化腦病患者CMBs發(fā)生率高達(dá)77%，其分布較為廣泛，多位于缺血性白質(zhì)病變附近。該研究進(jìn)一步證實(shí)，CMBs與小血管病變之間存在密切聯(lián)系，可作為小血管病變的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，同時(shí)提示皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化腦病患者多伴有出血傾向，在隨后的治療和二級(jí)預(yù)防時(shí)應(yīng)予以考慮。

在腦淀粉樣變患者中，對(duì)原來腦葉出血的幸存者，CMBs是作為再出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素，亦可以作為病程發(fā)展的標(biāo)志。CMBs數(shù)目的增多，證明了新的受累小血管增多。CAA患者CMBs的檢出率相當(dāng)高，散發(fā)性CAA患者為16% ～38%，遺傳性CAA患者則高達(dá)69%，且多分布于皮質(zhì)一皮質(zhì)下，這正是CAA 血管易損區(qū)域［21］。

4 結(jié) 語

CMBs與腦實(shí)質(zhì)出血、腦卒中、高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化有明顯相關(guān)性，闡明其發(fā)病機(jī)制方面已進(jìn)行了大量研究，對(duì)指導(dǎo)臨床制定合理治療方案及預(yù)后評(píng)估有重要實(shí)用意義。隨著影像檢查技術(shù)的發(fā)展更新，尤其是SWI序列應(yīng)用于臨床，大大提高了CMBs檢出率。目前CMBs與認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究逐漸受到關(guān)注，但是目前國內(nèi)開展較少，仍需要進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及隨機(jī)、大樣本前瞻性研究，其研究對(duì)于相關(guān)疾病的早期發(fā)現(xiàn)、合理治療、改善預(yù)后及提高生活質(zhì)量有著重要臨床意義。

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