盧艷慧

甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物治療

盧艷慧

（解放軍總醫(yī)院南樓臨床部內(nèi)分泌科, 北京 100853）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）病因較復(fù)雜，在臨床上以彌漫性毒性甲狀腺腫伴甲亢（Graves?。┳畛Ｒ?。甲亢的藥物治療包括抗甲狀腺藥（ATD）、碘劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、碳酸鋰等。ATD是治療甲亢的主要手段，常用藥物為丙基硫氧嘧啶（PTU）和甲巰咪唑（MMI）?？偟膩碚f，ATD治療安全且有效，但其臨床不良反應(yīng)亦較常見，一般程度較輕，及時(shí)停藥能自行恢復(fù)，但亦可出現(xiàn)少見、嚴(yán)重的副作用。MMI與PTU比較，其不良反應(yīng)顯著低于PTU，且前者大多具有劑量依賴性。因此輕中度甲亢及甲亢維持治療首選MMI。復(fù)方碘溶液用于術(shù)前準(zhǔn)備及甲亢危象等；糖皮質(zhì)激素主要用于甲狀腺相關(guān)性眼病、甲亢危象等；β受體阻滯劑多用于控制甲亢初治期的癥狀；碳酸鋰一般不作為常規(guī)使用，僅適合短期治療。臨床醫(yī)師根據(jù)患者的病情及個(gè)體差異綜合考慮，選用合適的治療方案，密切監(jiān)測療效及不良反應(yīng)。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥; 抗甲狀腺藥物; 治療

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）是指甲狀腺合成與分泌過量甲狀腺激素而引起的神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組疾病的總稱。甲亢病因較復(fù)雜，在臨床上以彌漫性毒性甲狀腺腫伴甲亢（Graves?。┳畛Ｒ?，約占所有甲亢患者的85%。

目前治療甲亢的方法包括藥物治療、甲狀腺手術(shù)和放射性碘治療。甲亢確診后患者應(yīng)適當(dāng)休息，忌碘飲食，注意補(bǔ)充足夠熱量和營養(yǎng)。甲亢的藥物治療包括抗甲狀腺藥、碘劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、碳酸鋰等。

1 抗甲狀腺藥物

最主要的是硫脲類和咪唑類，常用的包括甲巰咪唑（methimazole，MMI）和丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU），其主要作用機(jī)制是抑制甲狀腺激素的合成；此外可能具有免疫抑制作用，可輕度抑制免疫球蛋白生成，使甲狀腺中淋巴細(xì)胞減少，血促甲狀腺激素受體抗體（thyrotropin- receptor antibodies，TRAb）下降。其中PTU還在外周組織抑制5￠-脫碘酶而阻抑T4轉(zhuǎn)換成T3。其優(yōu)點(diǎn)是：（1）療效肯定，對大多數(shù)患者有效；（2）不會導(dǎo)致永久性甲狀腺功能減退；（3）方便、經(jīng)濟(jì)、使用較安全。適應(yīng)證主要包括：（1）病情較輕，病程較短；（2）甲狀腺較小；（3）兒童或老年人；（4）伴妊娠；（5）有嚴(yán)重突眼等。相對禁忌證主要包括：（1）功能自主性甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢；（2）垂體性甲亢；（3）甲亢反復(fù)發(fā)作者；（4）甲狀腺腫大明顯；（5）局部機(jī)械性壓迫；（6）懷疑惡性病變；（7）嚴(yán)重藥物副作用；（8）缺乏順應(yīng)性；（9）暫時(shí)性甲亢及藥物性甲亢。

治療分為3個(gè)階段：控制階段、減量階段、維持階段。MMI的一般起始劑量為每日15～30mg（分次給藥；MMI半衰期長，也可以每天單次服用），PTU一般起始劑量為每日200～300mg（分次給藥）。癥狀開始好轉(zhuǎn)時(shí)間一般需2～4周，癥狀控制往往需要4～8周或更久。對甲狀腺體積較大、甲狀腺激素高分泌嚴(yán)重者在常規(guī)劑量難以控制甲狀腺毒癥時(shí)，可在嚴(yán)密監(jiān)測血常規(guī)和肝功能變化的情況下，增加MMI（45～60mg/d）或PTU（450mg/d）的治療劑量。到癥狀緩解或血甲狀腺激素恢復(fù)正常時(shí)即可減量。減量期：約每2～4周減量1次，PTU每次減50～100mg，MMI每次減5～10mg，待癥狀完全消除，體征明顯好轉(zhuǎn)、血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）測定恢復(fù)至正常值中限后再減至最小維持量。維持期：PTU50～100mg/d，MMI 5～10mg/d，如此維持1.5～2年。必要時(shí)還可在停藥前將維持量減半。療程中除非有較嚴(yán)重反應(yīng)，一般不宜中斷，并定期隨訪療效。起始劑量、減量速度、維持劑量和總療程均有個(gè)體差異，需要根據(jù)臨床實(shí)際掌握。在治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能低下或甲狀腺明顯增大時(shí)可酌情加用左甲狀腺素。停藥時(shí)甲狀腺明顯縮小及TRAb陰性者，停藥后復(fù)發(fā)率低；停藥時(shí)甲狀腺仍腫大或TRAb陽性者停藥后復(fù)發(fā)率高。此外，情緒波動、工作狀況、生活地點(diǎn)、超聲指標(biāo)、甲狀腺大小和血管雜音等也是影響甲亢預(yù)后的相關(guān)因素。對于圍青春期、圍升學(xué)期、圍結(jié)婚期、圍生育期、圍更年期、圍退休期等患者可適當(dāng)延長用藥時(shí)間。

抗甲狀腺藥物的副作用是皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、中毒性肝炎、血管炎、剝脫性皮炎等。MMI的副作用是劑量依賴性的；PTU的副作用則是非劑量依賴性的。兩藥的交叉反應(yīng)發(fā)生率為50%。發(fā)生白細(xì)胞減少（＜4.0×109/L），通常不需要停藥，可減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細(xì)胞藥物，如維生素B4、鯊肝醇、利血生等。粒細(xì)胞缺乏會危及生命，通常發(fā)生在最初大劑量治療的2～3個(gè)月內(nèi)及再次用藥的1個(gè)月內(nèi)，在治療早期應(yīng)每周查一次白細(xì)胞，若白細(xì)胞少于2.5×109/L，中性粒細(xì)胞少于1.5×109/L應(yīng)考慮停藥，應(yīng)告知患者用藥過程中如果出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱、全身不適等癥狀應(yīng)迅速到醫(yī)院檢查。注意甲亢本身也可引起白細(xì)胞減少，所以應(yīng)當(dāng)在用藥前常規(guī)檢查白細(xì)胞數(shù)目。皮疹和瘙癢的發(fā)生率約為10%，用抗組織胺藥物多可糾正。如皮疹嚴(yán)重應(yīng)停藥，以免發(fā)生剝脫性皮炎。出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛者應(yīng)當(dāng)停藥?？辜谞钕偎幬镆鸬母螕p害并不少見，但一般程度較輕，他巴唑通常造成膽汁淤積性肝病，PTU可能增加嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)，包括導(dǎo)致急性肝功能衰竭甚至死亡[1,2]。PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎。胰島素自身免疫綜合征見于使用MMI后出現(xiàn)自發(fā)性低血糖，與其誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生胰島素自身抗體有關(guān)。一旦發(fā)生粒細(xì)胞缺乏、肝細(xì)胞損害或肝衰竭、ANCA相關(guān)血管炎等，應(yīng)立即停藥，并行相應(yīng)處理[3]。

2007年Nakamura等[4]研究報(bào)道，Graves病患者治療12周時(shí)MMI30mg/d的療效顯著優(yōu)于PTU 300mg/d（96.5%78.3%，＝0.001）；采用PTU治療不良事件發(fā)生率顯著高于MMI（PTU 300mg/d：51.9%；MMI 15mg/d：13.9%；MMI 30mg/d：30.0%）。

輕中度甲亢及甲亢維持治療首選MMI；使用PTU的適應(yīng)證是：（1）對MMI過敏或不耐受；（2）嚴(yán)重甲亢；（3）甲狀腺危象；（4）妊娠期及哺乳期甲亢。

2 碘 劑

無機(jī)碘對甲亢有以下幾方面作用：抑制甲狀腺激素的釋放；抑制甲狀腺內(nèi)碘化物的轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化與有機(jī)化；減少甲狀腺的血液供應(yīng)，使甲狀腺縮小等。碘劑療效顯著而迅速，但使用2～3周后會出現(xiàn)逃逸現(xiàn)象，而使甲亢加重，因此不能作為主要的治療手段。臨床上一般將復(fù)方碘溶液用于：（1）手術(shù)前準(zhǔn)備；（2）甲亢危象；（3）甲亢131I治療后，作為輔助治療。

3 糖皮質(zhì)激素

目前糖皮質(zhì)激素主要用于甲狀腺相關(guān)性眼病、甲亢危象、重癥亞急性甲狀腺炎的治療。在使用前應(yīng)全面評估。在糖皮質(zhì)激素的使用中應(yīng)密切監(jiān)測其不良反應(yīng)如骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、感染、肺結(jié)核、代謝紊亂、體質(zhì)量增加、出血傾向、血壓異常、股骨頭壞死、肝功能衰竭、胰酶增高、心律失常、急性心力衰竭、眼壓增高（青光眼）等。糖皮質(zhì)激素主要適用于活動期的中、重度突眼患者，對于輕度突眼以及非活動性突眼，本藥并不需要使用或者效果甚微[5-7]。糖皮質(zhì)激素針對眼病治療的用藥途徑包括口服法、局部注射法、常規(guī)靜脈注射法、脈沖式靜脈注射法。綜合目前發(fā)表的文獻(xiàn)，口服糖皮質(zhì)激素治療的總有效率為36%～63%，而采用新的脈沖治療方案，治療的有效率高達(dá)70%～90%[5-9]。大劑量甲基潑尼松龍靜脈脈沖治療甲狀腺相關(guān)性眼病具有療效確切、起效迅速、不良反應(yīng)少、患者耐受性好且不易復(fù)發(fā)的優(yōu)點(diǎn)[10]。

4 β受體阻滯劑

甲狀腺激素可以增加腎上腺素能受體的敏感性。鹽酸普萘洛爾作為最常用的β受體阻滯劑除阻滯β-受體外，還可抑制T4轉(zhuǎn)換為T3，可使心動過速、精神緊張、多汗、震顫等甲亢初治期的癥狀得以改善，近期療效顯著。此藥可與碘劑合用于術(shù)前準(zhǔn)備，也可用于131I治療前后及甲亢危象時(shí)。鹽酸普萘洛爾的一般使用方法為每次10mg，口服，3～4次/d。支氣管哮喘或喘息型支氣管炎患者禁用，此類患者可用選擇性β受體阻滯劑，如阿替洛爾（atenolol）、美托洛爾（metoprolol）等。

5 碳酸鋰

碳酸鋰（lithium carbonate）可以抑制甲狀腺激素分泌。與碘劑不同的是它不干擾甲狀腺對放射碘的攝取。一般不作為常規(guī)使用，對不能耐受抗甲狀腺藥物、碘劑過敏不能使用131I治療的患者，臨時(shí)控制甲狀腺毒癥。碳酸鋰的這種抑制作用隨時(shí)間延長可發(fā)生逃逸，副作用較大，僅適合短期治療，療程不超過半年，劑量是200mg，3次/d，＜1000mg/d。

甲亢藥物治療療程長達(dá)1.5～2.0年或更長時(shí)間，臨床醫(yī)師應(yīng)充分了解各種藥物的適應(yīng)證及不良反應(yīng)，根據(jù)患者的病情及個(gè)體差異，選用合適的治療方案，定期復(fù)診，密切監(jiān)測療效及不良反應(yīng)，提高治愈率。

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（編輯: 周宇紅）

Pharmaceutical treatment for hyperthyroidism

LU Yanhui

(Department of Geriatric Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

The pathogenesis of hyperthyroidism is relatively complicated. In clinical practice, diffuse toxic goiter accompanied with hyperthyroidism (as known as Graves￠disease) is more common. The pharmaceutical treatment of Graves￠disease includes antithyroid drugs (ATD), iodine, β-blocker, glucocorticoids and lithium carbonate. ATD are the main treatment for hyperthyroidism, and Methimazole (MMI) and propylthiouracil (PTU) are the two drugs which are most commonly used currently. Generally, ATD are safe and effective, though their clinical adverse reactions are also relatively common. These reactions are usually reversible and disappeared spontaneously when the drug is discontinued. However, the serious rare side effects also occur sometimes. MMI is usually preferred over PTU because it has significantly fewer adverse reactions in a dose-dependent fashion. MMI is the first choice for treating mild and moderate hyperthyroidism. Iodine is mainly used in hyperthyroidism crisis and before operation. Glucocorticoids are mainly used for Graves￠ophthalmopathy and hyperthyroidism crisis. β-blocker is used to control the symptoms at initial treatment. Lithium carbonate is not commonly used, and only suitable for short-term treatment. The clinicians should evaluate comprehensively and individually to choose appropriate agents for better outcome, and closely monitor their efficiency and side effects.

hyperthyroidism; antithyroid drugs; treatment

R581.1

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00029

2013-01-05;

2013-01-09

盧艷慧, Tel: 010-66876325, E-mail: luyanhui301@yahoo.com.cn