陳雪松，萬文輝*，張興虎，翟永平，施 毅，錢曉明，齊玉琴，吳 寧

高齡老年慢性骨髓增殖性疾病轉(zhuǎn)化的急性粒細胞白血病1例

陳雪松1，萬文輝1*，張興虎1，翟永平2，施 毅3，錢曉明1，齊玉琴1，吳 寧1

（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院：1干部病房一科，2血液科，3呼吸內(nèi)科，南京 210002）

1例慢性增殖性疾病的高齡老年患者（82歲），予羥基脲治療，并按血小板、白細胞數(shù)調(diào)整劑量；此后轉(zhuǎn)化為急性粒細胞白血病，增加羥基脲劑量的同時出現(xiàn)粒細胞缺乏及感染，加之患者高齡、基礎(chǔ)疾病多，給治療帶來極大難度。經(jīng)血液科、呼吸內(nèi)科會診綜合調(diào)整，加強支持治療，現(xiàn)患者一般情況尚可，病情相對穩(wěn)定，但總體預(yù)后不佳。如何針對高齡老年血液病完善治療，是非血液專業(yè)的老年科醫(yī)師亟待加強的問題。

慢性骨髓增殖性疾??；老年人，80以上；化療；肺部感染；耐藥

1 病例摘要

患者，男性，82歲，因“發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常9年”于2012年1月就診于南京軍區(qū)南京總醫(yī)院。既往有“2型糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓病、ANCA相關(guān)性小血管炎、帕金森綜合征、阿爾茨海默病”病史。患者2004年體檢發(fā)現(xiàn)白細胞、紅細胞偏高（具體不詳），未予特殊治療。2007年復(fù)查血常規(guī)示白細胞12×109/L～17×109/L，血紅蛋白180g/L左右，血小板正常，6月進一步查骨髓穿刺示正常骨髓像，JAK2基因突變陽性，BCR/ABL融合基因陰性，診斷為“慢性骨髓增殖性疾病：真性紅細胞增多癥”，7月起給予口服羥基脲（hydroxyurea）治療，后白細胞維持在4.0×109/L～5.0×109/L，血紅蛋白80～90g/L，血小板基本正常。2010年起患者血小板進行性升高至1450×109/L，診斷為“慢性骨髓增殖性疾病：原發(fā)性血小板增多癥”，給予羥基脲加量，后血小板控制在400×109/L左右。2012年患者血小板再次升高達900×109/L，給予羥基脲加量治療無效；5月2日至5月28日加用阿那格雷（anagrelide）治療，仍無效。5月29日查外周血分類示原始細胞14%，骨髓涂片示原始細胞16.5%，免疫分型示髓系表達，染色體示+8異常，多重PCR未見異常，骨髓活檢示輕度骨髓纖維化，考慮患者疾病轉(zhuǎn)化為骨髓增生異常綜合征（RAEB-Ⅱ），遂給予羥基脲加量，最高至3.0g/d，后患者出現(xiàn)粒細胞缺乏伴感染，給予羥基脲減量、粒細胞集落刺激因子，聯(lián)合抗感染、對癥治療后恢復(fù)，血常規(guī)一度維持在白細胞2.5×109/L～4.0×109/L，血紅蛋白75～95g/L，血小板400×109/L～900×109/L。8月復(fù)查外周血分類示原始細胞21%～22%，考慮疾病轉(zhuǎn)化為急性粒細胞白血病，繼續(xù)給予控制血常規(guī)、成分輸血、對癥支持治療。

2012年9月起患者反復(fù)出現(xiàn)肺部感染、呼吸衰竭，給予聯(lián)合美羅培南（meropenem）+左氧氟沙星（levofloxacin）聯(lián)合抗感染、呼吸機機械通氣等積極治療，根據(jù)血小板、白細胞數(shù)量調(diào)整羥基脲的劑量。目前患者可間斷脫機，血常規(guī)示白細胞34.5×109/L，血紅蛋白85g/L、血小板計數(shù)307×109/L；血生化示直接膽紅素25.80μmol/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶128U/L，肌酐125μmol/L，葡萄糖9.5mmol/L；血氣分析pH7.45，PaO2：69mmHg（1mmHg＝0.133kPa），PaCO2：40mmHg，肺泡-動脈血氧分壓差（PA-aO2）：295mmHg；心臟超聲示左室收縮功能下降，左室射血分數(shù)45%；多次痰細菌培養(yǎng)示嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多藥耐藥銅綠假單胞菌。仍有間斷低熱，在抗細菌感染的同時出現(xiàn)真菌感染，予卡泊芬凈（caspofungin）治療。

鑒于患者高齡，骨髓增殖性腫瘤轉(zhuǎn)化的急性粒細胞白血病，并發(fā)肺部感染、多臟器功能不全，同時合并2型糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，遂提交多科會診，探討對該患者的治療策略。

2 臨床病理討論

陳雪松醫(yī)師：患者系老年男性，高齡，既往有“2型糖尿病、糖尿病性腎病、高血壓病、抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cyctoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性小血管炎、帕金森綜合征、阿爾茨海默病”基礎(chǔ)疾病，病程較長。目前診斷明確，慢性骨髓增殖性疾病轉(zhuǎn)化的AML，肺部感染，多臟器功能不全。主要存在以下治療方面的問題。（1）老年急性白血病，原則上需行適當化療控制白血病進展，但患者臟器功能代償能力弱，化療耐受性極差，化療后容易出現(xiàn)臟器功能不全加重以及骨髓抑制加重感染。（2）患者肺部感染，存在長時間臥床、免疫功能低下、多臟器功能不全、機械通氣等不利因素，痰培養(yǎng)示嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多藥耐藥銅綠假單胞菌，使得抗感染治療藥物選擇困難且療效不佳。

張興虎副主任醫(yī)師：患者血液系統(tǒng)疾病從9年前起病，2007年診斷“真性紅細胞增生癥”，服用羥基脲后控制相對穩(wěn)定。2010年演變?yōu)椤霸l(fā)性血小板增多癥”，羥基脲治療一度能控制血常規(guī)，2012年疾病進展，羥基脲和阿那格雷治療均無效，后外周血分類及骨髓檢查提示原始細胞明顯升高，考慮轉(zhuǎn)化為急性粒細胞白血病。從疾病的演變特點來說，該患者符合慢性骨髓增殖性疾病（包括慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化）克隆演變性質(zhì)，最終急性粒細胞白血病?？紤]患者高齡，合并肺部感染、多臟器功能不全、2型糖尿病等，建議可以用一些溫和的細胞毒藥物，主要是控制白細胞、血小板數(shù)量，盡可能地控制原始幼稚細胞，期間密切監(jiān)測血常規(guī)及臟器功能，避免化療相關(guān)毒副作用發(fā)生。綜合治療的目的主要是延長患者生存期，提高生存質(zhì)量。

血液科翟永平主任醫(yī)師：患者基礎(chǔ)疾病較多，目前診斷明確，為由骨髓增殖性腫瘤轉(zhuǎn)化的急性白血病，屬惡性血液病，自然病程為6個月左右，大部分患者死于感染、出血等并發(fā)癥。目前患者輕度骨髓纖維化，且年齡＞80歲，骨髓儲備功能較差，合并肺部感染、多臟器功能不全，總體預(yù)后較差。目前治療宜采取穩(wěn)妥的方法。（1）建議先增加羥基脲劑量，最大量可達8片/d，控制白細胞、血小板的同時也抑制原始細胞，監(jiān)測血常規(guī)1次/d，如果血小板下降至300×109/L，則減少羥基脲劑量，如果白細胞過低，可以同時使用粒細胞集落刺激因子，血紅蛋白低可以繼續(xù)輸紅細胞懸液。（2）如果增加羥基脲劑量后效果仍不佳，提示有耐藥，則考慮靜脈應(yīng)用小劑量三尖杉酯堿（homoharringtonine；1～2mg，靜脈滴注，1次/d）聯(lián)合阿糖胞苷（cytarabine）注射劑（50mg，皮下注射，1次/12h），它們的心臟毒性小，根據(jù)患者耐受情況調(diào)整使用天數(shù)。（3）若血小板進行性升高，預(yù)防血栓可用抗小板藥物，如氯吡格雷（clopidogrel）片75mg，1次/d。（4）化療前要行胸部CT檢查，繼續(xù)抗感染治療，根據(jù)藥敏結(jié)果使用抗生素。（5）高齡老年人不適合高劑量化療，亦無骨髓移植指征。

呼吸內(nèi)科施毅主任醫(yī)師：患者為白血病晚期，服用羥基脲后把正常的白細胞也抑制，造成外周血白細胞降低，同時患者免疫力低下、抵抗力差，容易誘發(fā)感染。多次痰液細菌培養(yǎng)為嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌、多藥耐藥銅綠假單胞菌，用藥選擇困難，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，暫時可選擇碳氫酶烯類（美羅培南）。在抗細菌感染的同時還需注意預(yù)防真菌感染，如高熱不退，行痰假絲酵母（念珠菌）及血真菌G試驗、GM試驗檢查。能否度過感染關(guān)的關(guān)鍵還是粒細胞能否升上來。另外一定要注意環(huán)境清潔，加強房間、物品消毒及手衛(wèi)生，同時也要加強口腔護理。

萬文輝主任醫(yī)師：患者于2007年診斷為“真性紅細胞增生癥”，一直服用羥基脲，2012年上半年因血小板進行性上升，考慮演變?yōu)椤霸l(fā)性血小板增多癥”，后對羥基脲和阿那格雷治療均無效，骨髓涂片示原始細胞16.5%，診斷為“骨骼增生異常綜合征”，加大羥基脲劑量效果不佳，后復(fù)查外周血分類示原始細胞21%～22%，考慮疾病轉(zhuǎn)化為急性粒細胞白血病?；颊吣壳霸\斷明確，治療主要矛盾在于老年白血病化療強度與感染、臟器功能不全之間的平衡，治療策略主要是降低白細胞、血小板，抗感染，成分輸血支持，改善臟器功能，控制血糖、血壓，對癥支持治療等，以盡可能改善患者生存質(zhì)量。

3 總 結(jié)

慢性骨髓增殖性疾病，又稱骨髓增殖性腫瘤，是一組造血干細胞腫瘤增生性疾病，在骨髓細胞普遍增生的基礎(chǔ)上有一個系列細胞尤其突出，呈持續(xù)不斷的過度增殖，包括慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化，以老年人多見。據(jù)文獻報道，真性紅細胞增多癥10年轉(zhuǎn)為急性白血病的概率僅為6.3%，可起源于JAK2陽性克隆，或者更常見的起源于沒有攜帶JAK2突變的造血干細胞[1]。然而，本例老年患者以紅細胞增多起病，經(jīng)羥基脲化療病情反復(fù)，最終衍變?yōu)榧毙粤＜毎籽?。由于存在前?qū)性克隆性疾病，以及可使用強烈化療方案耐受性降低，老年白血病誘導(dǎo)緩解率相對較低，＜10%的患者活過1年[2]。醫(yī)師和患者應(yīng)共同決定使用標準治療方案還是減低劑量的治療，或是特殊治療，合并癥和患者的體能狀況是患者能否緩解的獨立預(yù)測因素[3]?？诜熕幬?、以及預(yù)激方案耐受相對較好，同時應(yīng)注意化療可導(dǎo)致血細胞減少，進一步加重感染、出血等并發(fā)癥風險，而利用粒細胞集落刺激因子可以促進化療后粒細胞的恢復(fù)[4]。另外，最佳支持治療起到很重要的作用。

血液病患者由于疾病本身造成的免疫缺陷以及化療、免疫抑制劑藥物的應(yīng)用，容易發(fā)生感染，已成為惡性血液病患者最常見死亡原因之一。銅綠假單胞菌是醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原菌之一，由于銅綠假單胞菌耐藥性強，近年來多藥耐藥銅綠假單胞菌感染日益增多，耐藥率不斷增加，耐藥譜廣泛，為抗菌藥物治療帶來極大挑戰(zhàn)。亞胺培南類是目前抗銅綠假單胞菌最有效的藥物之一，但近年來，亞胺培南耐藥率呈上升趨勢。臨床上在治療銅綠假單胞菌感染時應(yīng)嚴格掌握抗菌藥的適應(yīng)證，避免長期使用廣譜或超廣譜抗菌藥物，減小抗菌藥物選擇性壓力，以防交叉耐藥，并且要根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素。另外積極治療原發(fā)病，提高機體免疫力，減少各種高危因素，特別是應(yīng)根據(jù)實驗室的藥敏報告及患者的具體情況，對菌下藥，合理使用抗生素是治療的關(guān)鍵[5]。

[1] Theocharides A, Boissinot M, Girodon F,. Leukemic blasts in transformed JAK2-V617F-positive myeloproliferative disorders are frequently negative for the JAK2-V617F mutation[J]. Blood, 2007, 110(1): 375-379.

[2] DeLima M, Ghaddar H, Pierce S,. Treatment of newly-diagnosed acute myelogenous leukaemia in patients aged 80 years and above[J]. Br J Haematol, 1996, 93(1): 89-95.

[3] Gupta V, Xu W, Keng C,. The outcome of intensive induction therapy in patients ＞or＝70 years with acute myeloid leukemia[J]. Leukemia, 2007, 21(6): 1321-1324.

[4] Kalaycio M, Pohlman B, Elson P,. Chemotherapy for acute myelogenous leukemia in the elderly with cytarabine, mitoxantrone, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor[J]. Am J Clin Oncol, 2001, 24(1): 58-63.

[5] Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB,. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance[J]. Clin Microbiol Infect, 2012, 18(3): 268-281.

（編輯: 周宇紅）

Acute myeloid leukemia transformed from chronic myeloproliferative disease: a very elderly case

CHEN Xue-Song1, WAN Wen-Hui1*, ZHANG Xing-Hu1, ZHAI Yong-Ping2, SHI Yi3, QIAN Xiao-Ming1, QI Yu-Qin1, WU Ning1

(1First Department of Cadre’s Ward,2Department of Hematology,3Department of Respiratory Diseases, Nanjing General Hospital, Nanjing Military Command, Nanjing 210002, China)

A very old patient (82 years old) with chronic proliferative disease was treated by hydroxyurea, and its dose was adjusted according to the counts of platelets and leukocytes. Subsequently, the disease transformed into acute myeloid leukemia (AML). When the dose of hydroxyurea is increased, agranulocytosis and infection appeared. Since the patient was very old and had a few multiple comorbid diseases, it was very difficult for his treatment. After a consultation attended by physicians from disciplines of hematology and respiratory diseases, The comprehensive adjustment was made to strengthen supporting treatment. In present, the condition of the patients is fair, and relatively stable, but the overall prognosis is poor. How to improve the treatment of hematological diseases in very old patients is the issue urgent to be solved by non-hematological geriatric physicians.

chronic proliferative disease; aged, 80 and over; chemotherapy; lung infection; drug resistance

R592; R733.71

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00238

2013-05-03;

2013-05-31

萬文輝, Tel: 025-80863133, E-mail: wanwhnj@sina.com