姜 濤 周水晶 蔣劍平 黃李法 崔建軍 葉 強(qiáng) 浙江省中醫(yī)院 杭州310018

芳香開竅藥嗅吸劑對顱腦創(chuàng)傷患者血液黏度的影響

姜 濤 周水晶 蔣劍平 黃李法 崔建軍 葉 強(qiáng) 浙江省中醫(yī)院 杭州310018

顱腦創(chuàng)傷 芳香開竅藥 鼻腔給藥 血液黏度

顱腦創(chuàng)傷（traumatic brain injury，TBI）是威脅人類生命的主要疾患之一，顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損害是影響預(yù)后的主要因素，也是目前臨床救治的重點(diǎn)。顱腦創(chuàng)傷后出現(xiàn)的血液黏度增高會加重腦部的缺血缺氧性損害。筆者采用芳香開竅藥組成的嗅吸劑微粉經(jīng)霧化吸入配合西醫(yī)常規(guī)治療，觀察其對顱腦創(chuàng)傷患者血液流變學(xué)指標(biāo)的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

選擇2010年6月—2012年8月收住本院的顱腦創(chuàng)傷患者40例，均為受傷后12h內(nèi)入院，根據(jù)格拉斯哥昏迷計(jì)分法（GCS）：5～8分6例，9～12分25例，13～15分9例。經(jīng)CT檢查證實(shí)為腦挫裂傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫，無心、肝、肺、腎等臟器的嚴(yán)重合并損傷。既往無心腦血管疾病、糖尿病、血液病等。隨機(jī)分為治療組20例，男15例，女5例；平均年齡（37.50±7.25）歲；交通事故傷13例，墜落傷4例，打擊傷3例；硬膜外血腫7例，硬膜下血腫5例，腦內(nèi)血腫3例，腦挫裂傷5例；行開顱手術(shù)5例。對照組20例，男18例，女2例；平均年齡（36.21± 6.95）歲；交通事故傷15例，墜落傷3例，打擊傷2例；硬膜外血腫8例，硬膜下血腫6例，腦內(nèi)血腫2例，腦挫裂傷4例；行開顱手術(shù)4例。正常組10名為同期健康體檢者，男7名，女3名，平均年齡（35.36± 6.74）歲。三組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 全部患者入院后均給予常規(guī)治療，必要時采取手術(shù)去除血腫。包括24h后復(fù)查頭顱

CT，靜臥1～2周，保持情緒穩(wěn)定，大便通暢，應(yīng)用20%甘露醇脫水降顱壓和抗纖溶藥物6-氨基己酸止血，維持水電解質(zhì)平衡，預(yù)防并發(fā)癥等。治療組于入院第2天起給予芳香開竅嗅吸劑，組成：白芷30g，細(xì)辛18g，辛夷15g，川芎24g，蒼術(shù)12g，菖蒲10g，沒藥6g，麝香0.5g，薄荷腦、冰片各6g。將上藥前8味經(jīng)（CW1-8OA型）細(xì)胞級超微粉碎機(jī)共研為細(xì)末，與冰片、薄荷腦配研均勻，裝于2號空心膠囊內(nèi)（生藥含量0.25g/粒）。使用時藥粉溶于生理鹽水10mL面罩氧氣霧化吸入，霧化時調(diào)節(jié)氧氣流量為5～7L/min產(chǎn)生霧粒，1次1粒，每次10～15min，1天2次，10天為1個療程。

2.2 觀察指標(biāo) 兩組均于入院次晨和1個療程結(jié)束后采血，于清晨空腹時抽靜脈血6mL，肝素（1:9）抗凝后，應(yīng)用全自動血液流變儀檢測全血黏度高、低切變值，血漿黏度，血沉。同時用床旁監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行血壓、心率、呼吸、血氧飽和度變化監(jiān)測，以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查和GCS評分。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 顱腦創(chuàng)傷兩組患者GCS評分比較 兩組患者GCS評分第2、4天差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），第6、8、10天治療組GCS評分高于對照組（P＜0.05，P＜0.01），見表1。

3.2 各組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 顱腦創(chuàng)傷患者（對照組和治療組）與正常組相比，全血黏度（高切、低切）、血沉、血漿黏度等指標(biāo)均有不同程度增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。其中治療組應(yīng)用芳香開竅藥后全血黏度（高切、低切）、血沉、血漿黏度等指標(biāo)明顯下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表1 兩組患者GCS評分比較（±s） 分

注：與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

表2 各組血液流變學(xué)指標(biāo)比較（±s）mpa/s

注：與正常組比較，△P＜0.01；與對照組比較，**P＜0.01

3.3 不良反應(yīng) 治療組未見明顯不良反應(yīng)。

4 討論

研究發(fā)現(xiàn)，臨床上許多疾病的發(fā)生發(fā)展都伴隨著血液流變學(xué)的異常，即血液黏滯異常綜合癥（hyperviseositysyndrom，HVS）。影響血液循環(huán)的主要因素是血液的流變性（全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞變形性和聚集性等）和血管功能，血黏度增高，可使血流速度減慢，微循環(huán)障礙，組織灌注不足，發(fā)生缺血缺氧性損害[1]。腦組織對缺氧極為敏感，因此HVS引起的損害主要表現(xiàn)為腦部的缺血缺氧性損害。研究發(fā)現(xiàn)[2]，血液黏度增高可致腦細(xì)胞損傷，原因?yàn)檠吼ざ仍龈呖墒鬼斎~皮質(zhì)、海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞線粒體腫脹、嵴斷裂、消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張,微絲微管減少、微血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，基底膜不清，突觸小泡減少等超微結(jié)構(gòu)改變。血液黏度增高可使小鼠腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+明顯升高，腦組織勻漿中丙二醛含量增加，超氧化物歧化酶含量顯著降低；大鼠腦細(xì)胞氧自由基大量產(chǎn)生，腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，細(xì)胞膜電位、MMP發(fā)生去極化，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡[3]。

顱腦創(chuàng)傷后除外力直接作用于腦產(chǎn)生的腦組織局部損傷外，還導(dǎo)致機(jī)體一系列病理生理的變化，包括血液流變學(xué)改變。有研究顯示[4]，顱腦創(chuàng)傷后，腦組織缺血缺氧，代謝性酸中毒，使紅細(xì)胞內(nèi)黏度增加，增加紅細(xì)胞和血小板的聚集性，全血黏度增高，血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷更加劇血小板聚集，而血黏度增高又可導(dǎo)致組織進(jìn)一步缺血缺氧，形成惡性循環(huán)。本組資料顯示，顱腦外傷患者全血黏度（高切、低切）、血沉、血漿黏度等指標(biāo)均有不同程度增高（P＜0.01）。說明顱腦損傷急性期確有血液高黏、高凝狀態(tài)存在，也顯示腦損傷后全血黏度明顯增高。

芳香開竅藥具有開竅醒神功效，主治閉竅神昏證，在中醫(yī)急重癥臨床中應(yīng)用廣泛。該類藥物具有穿透血腦屏障，興奮中樞，抗缺氧，腦保護(hù)等作用，是其“辛香之氣”開通閉阻心竅，醒神回蘇的主要藥效學(xué)基礎(chǔ)[5]。研究表明，石菖蒲配冰片使腦組織內(nèi)皮素含量明顯下降，降鈣素基因肽含量明顯升高，有舒張腦血管，改善腦供血作用[6]。人工麝香、天然麝香對腦缺血、缺氧有保護(hù)作用，并呈量效關(guān)系，同時兩者具有一定的抗腦水腫、腦梗塞作用[7]。

孩子們?nèi)琊囁瓶实貜椾撉?、學(xué)畫畫，卻欣賞不到音樂和繪畫的美?！耙羯?，就像沒有云朵的晴空一樣，無比透明；超凡的瞬間變化和動態(tài)響應(yīng)，純凈無瑕?！边@樣的鋼琴魅力是老師的說教。孩子的體驗(yàn)是“差不多練到‘皮開肉裂’才算修成正果”。為考級，為升學(xué)加分，從來沒有感受到這是在追求自身的高尚，這是在追求一種更有意義、更有價(jià)值的人生。沒有了美感，只剩下技巧、分?jǐn)?shù)，那么，孩子成了考試的機(jī)器，分?jǐn)?shù)的奴隸。

芳香開竅藥組成的嗅吸劑（白芷、細(xì)辛、辛夷、川芎、蒼術(shù)、菖蒲、薄荷腦、冰片、麝香、沒藥）用于緩解血管性頭痛、牙痛，其中白芷、細(xì)辛、辛夷袪風(fēng)散寒，開竅止痛；川芎行氣開郁，活血止痛并可引藥上行頭目巔頂；蒼術(shù)、菖蒲化濕辟穢，可勝四時不正之氣，且能總解諸郁；薄荷腦、冰片芳香清涼，可醒神開竅、清火止痛；麝香芳香開竅，可行血分之滯；沒藥活血通絡(luò)、散表化濕、解郁清火、活血止痛。由于該藥劑氣香烈，善升浮而通至腦，故從鼻竅給藥，可使藥中氣味由鼻至腦，直達(dá)病所而獲速效[8-9]。用細(xì)胞級超微粉碎機(jī)將芳香開竅藥組成的嗅吸劑制成微粉，通過霧化使其更易經(jīng)鼻腔吸收。

人類的嗅黏膜位于鼻腔頂部，含有嗅細(xì)胞，該細(xì)胞是一種雙極神經(jīng)元，一端與外環(huán)境相通，另一端在固有層內(nèi)形成嗅神經(jīng)，嗅神經(jīng)穿過篩骨篩板進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的嗅球；另外，圍繞嗅神經(jīng)束的間質(zhì)液又與蛛網(wǎng)膜下隙的腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）相通，藥物通過此間質(zhì)液經(jīng)CSF進(jìn)入CNS。正是由于嗅黏膜與腦存在直接轉(zhuǎn)運(yùn)通路，賦予了鼻腔給藥途徑獨(dú)具的腦內(nèi)遞藥特性。研究認(rèn)為鼻腔給藥后，藥物除可以通過鼻黏膜及肺部豐富的毛細(xì)血管吸收外，還可以直接通過鼻黏膜-腦脊液途徑進(jìn)入腦脊液，從而使藥物快速入腦[10]。實(shí)踐中由于血-腦屏障的存在阻礙了絕大部分藥物的入腦轉(zhuǎn)運(yùn)，而經(jīng)鼻給藥可能較口服等給藥途徑的吸收和起效更迅速，為腦部疾病的治療或常規(guī)給藥途徑下腦內(nèi)濃度極低藥物的療效發(fā)揮提供了一種有效的新途徑。

本研究結(jié)果顯示，芳香開竅藥組成的嗅吸劑顯著改善顱腦創(chuàng)傷患者的血液流變性，能達(dá)到降低血黏度，改善微循環(huán)，減輕因血黏度升高引起的腦缺血缺氧，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高臨床療效，有利于患者早期恢復(fù)，且未見明顯不良反應(yīng)。

［1］張翼.實(shí)用血液流變學(xué)［M］.桂林：廣西師范大學(xué)出版社，2009：65-67.

［2］馬瑞生，白德成，齊社寧，等.高血黏度對小鼠腦細(xì)胞線粒體含量及超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.解剖學(xué)雜志，2006，29（6）：747-750.

［3］樊勇，龐嵐，白德成.血黏度增高致腦細(xì)胞膜電位及線粒體膜電位變化［J］.蘭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2009，35（4）：39-42.

［5］沈映君.中藥藥理學(xué)專論［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：228-236.

［6］方永奇，鄒衍衍，李羚，等.芳香開竅藥和祛痰藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮的影響［J］.中醫(yī)藥研究，2002，18（3）：40-42.

［7］沈強(qiáng)，劉亞敏.麝香在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床運(yùn)用及其藥理作用［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管疾病雜志，2003，1（4）：217-219.

［8］張正芳，傅鳳霞，韓萍.辛香止痛吸入劑治療血管性頭痛30例［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，20（6）：62-63.

［9］朱新勇,張?jiān)露?張龍雨,等.頭痛嗅吸劑治療血管性頭痛78例［J］.陜西中醫(yī)，1998，19（9）：404.

［10］Jogani V，Jinturkar K，Vyas T，et al.Recent patents review on in-tranasal administration for CNS drug delivery［J］. Recent Pat Drug Deliv Formul，2008，2（1）：25-40.

2013-03-19

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2010ZA030）