吳小坤， 馮加純， 劉亢丁， 鄧 暉

Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)為自身免疫性疾病，是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre’Syndrome，GBS)的少見(jiàn)變異型。通常為單相病程，表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及腱反射消失三主征，還可伴有球麻痹、四肢無(wú)力、感覺(jué)及自主神經(jīng)功能障礙［1］。國(guó)外報(bào)道GBS的發(fā)病率為(1～2)/10萬(wàn)人，MFS僅占GBS的1% ～5%，復(fù)發(fā)性MFS則更為罕見(jiàn)。本文報(bào)道1例中年女性復(fù)發(fā)性MFS患者。

1 臨床資料

患者，女性，48歲，教師。9年前(2004年)咳嗽、流涕7d后出現(xiàn)左眼瞼下垂及視物雙影伴肢體輕度麻木無(wú)力、走路不穩(wěn)。查體發(fā)現(xiàn)左眼上視、下視、外展不全，四肢肌力5-級(jí)，肌張力正常，雙下肢膝腱反射減弱，左側(cè)指鼻、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征可疑陽(yáng)性。頭核磁檢查未見(jiàn)異常，腦脊液蛋白 0.62g/L(正常值0.15 ～0.45g/L)，白細(xì)胞 11 ×106/L，當(dāng)時(shí)診斷為“腦干腦炎?”，并給予地塞米松15mg靜點(diǎn)并逐漸減量，治療3d后左眼瞼下垂及眼球活動(dòng)較前好轉(zhuǎn)，但又出現(xiàn)右眼瞼下垂，15d出院時(shí)仍有視物雙影，肢體麻木及走路不穩(wěn)癥狀好轉(zhuǎn)。出院后口服強(qiáng)的松1m，停藥時(shí)向左側(cè)注視時(shí)仍有視物雙影，余方向均正常。停用激素20d受涼咳嗽后患者又出現(xiàn)左眼瞼下垂，左眼內(nèi)收、外展運(yùn)動(dòng)均受限，伴有左側(cè)肢體麻木無(wú)力、不能走直線，診斷為“多發(fā)性硬化”，再次應(yīng)用激素及丙種球蛋白治療，癥狀好轉(zhuǎn)。出院后患者一直小劑量口服強(qiáng)的松，在此期間患者無(wú)發(fā)病，復(fù)視癥狀基本消失，無(wú)肢體麻木及走路不穩(wěn)。本次入院前14d停藥，停藥7d后患者出現(xiàn)咽部疼痛，并再次出現(xiàn)左眼瞼下垂及復(fù)視，無(wú)肢體麻木無(wú)力、走路不穩(wěn)及視力減退。本次入院查體:血壓128/88mmHg，神清語(yǔ)利，滿月臉，左眼瞼下垂至3-9點(diǎn)鐘位置，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm，直接、間接對(duì)光反射靈敏，左眼上視、內(nèi)收、下視不全并伴復(fù)視，右眼球向各方向活動(dòng)靈活，眼瞼及眼外肌疲勞試驗(yàn)陰性，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對(duì)稱等深，伸舌不偏，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，雙上肢腱反射減弱，雙下肢跟、膝腱反射消失，雙側(cè)病理反射均陰性，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)均正常，無(wú)深淺感覺(jué)減退。

本次入院后查神經(jīng)電圖及肌電圖結(jié)果顯示:右尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)支傳導(dǎo)速度明顯下降并伴有波幅輕度減低，右正中神經(jīng)、尺神經(jīng)F波延長(zhǎng)，右脛神經(jīng)H反射延長(zhǎng);雙側(cè)眼輪匝肌、右小指展肌低頻重復(fù)電刺激波幅無(wú)衰減;腦干視覺(jué)誘發(fā)電位檢查未見(jiàn)異常。頭核磁(2004年3月、2013年5月)未見(jiàn)病灶;頸、胸段核磁平掃示頸3～胸5椎體輕度骨質(zhì)增生，相應(yīng)脊髓未見(jiàn)異常;肺CT示左肺舌葉少許炎變，右肺中葉小炎性結(jié)節(jié)?？崭寡?、甲功五項(xiàng)、抗核抗體系列、心肌酶及腫瘤標(biāo)志物檢查未見(jiàn)異常;血清梅毒、HIV抗體陰性。入院后6d行腰椎穿刺檢查，腰穿壓力、腦脊液蛋白、白細(xì)胞數(shù)、IgG合成指數(shù)正常，血清和腦脊液GQ1b抗體、GM1抗體、GD1b抗體均陰性。入院后診斷為“復(fù)發(fā)性MFS”，給予激素口服及丙種球蛋白 0.4g/kg靜點(diǎn)，連用5d，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。停用丙球5d后又出現(xiàn)左眼瞼下垂，考慮患者反復(fù)發(fā)病，出院后加用硫唑嘌呤25mg/d。2m后隨訪，患者左眼瞼下垂已完全好轉(zhuǎn)，對(duì)患者行總體殘疾量表(ODSS，Overall Disability Sum Score)評(píng)分為0分，疲勞量表(FSS，F(xiàn)atigue Severity Score scale)評(píng)分為2分。

2 討論

患者中年女性，9年內(nèi)3次發(fā)病，急性起病，病前均有上呼吸道感染癥狀。首次發(fā)病時(shí)以眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及腱反射減弱為主，并伴有四肢輕度無(wú)力，腰穿檢查示蛋白-細(xì)胞解離，頭核磁檢查未見(jiàn)異常，應(yīng)用激素治療1m后癥狀好轉(zhuǎn)停藥。停用激素21d后第2次發(fā)病，再次出現(xiàn)眼肌麻痹且不能走直線，用丙種球蛋白和激素治療，癥狀完全好轉(zhuǎn)，并小劑量激素維持約9y。再次停用激素7d后第3次發(fā)病，出現(xiàn)眼瞼下垂及復(fù)視，疲勞試驗(yàn)陰性，四肢腱反射減弱或消失，肌電圖檢查為正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度明顯下降并伴有波幅輕度減低，重頻刺激試驗(yàn)陰性，肺部CT未見(jiàn)占位性病變，無(wú)特殊病原體感染證據(jù)，復(fù)查頭、頸部核磁均正常。綜上，患者反復(fù)出現(xiàn)眼外肌受累，病程中伴有肢體共濟(jì)失調(diào)，四肢腱反射減弱或消失，無(wú)深淺感覺(jué)減退，腦脊液中曾有蛋白-細(xì)胞解離現(xiàn)象，神經(jīng)電生理檢查證實(shí)為周圍神經(jīng)脫髓鞘，重頻刺激試驗(yàn)陰性，多次頭、頸部核磁檢查均正常，激素及丙種球蛋白治療有效。據(jù)上述，可排除重癥肌無(wú)力及多發(fā)性硬化，診斷為復(fù)發(fā)性MFS。

MFS為GBS的變異型，在臨床上比較少見(jiàn)。GBS的復(fù)發(fā)率為1% ～6%，MFS復(fù)發(fā)更為少見(jiàn)。Heckmann等［2］對(duì)28例復(fù)發(fā)性MFS的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行分析，結(jié)果表明，男性患者較女性更易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)性MFS中男性患者占57%，女性患者為37%，首次發(fā)病的平均年齡為34歲，末次發(fā)病平均年齡為47歲。21例患者僅有1次復(fù)發(fā)，5例患者2次復(fù)發(fā)，1例患者4次復(fù)發(fā)，還有1例患者高達(dá)7次復(fù)發(fā)，平均復(fù)發(fā)周期為9.45年。幾乎所有復(fù)發(fā)性MFS的臨床特征與首次發(fā)病時(shí)癥狀相似，主要表現(xiàn)為眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及腱反射減弱或消失，這可能與MFS主要累及固定的腦神經(jīng)有關(guān)。除了典型的三主征外，75%的患者可伴有感覺(jué)障礙，57%的患者可累及面神經(jīng)、舌咽及迷走神經(jīng)，43%的患者出現(xiàn)四肢輕度無(wú)力，39%的患者伴有自主神經(jīng)功能障礙，如竇性心動(dòng)過(guò)速及尿潴留等，18%的患者累及呼吸肌。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，84%的MFS患者病前伴有呼吸道或消化道感染，主要病原體為空腸彎曲菌和流感嗜血桿菌。有證據(jù)顯示空腸彎曲菌和流感嗜血桿菌感染后發(fā)生MFS的機(jī)率分別為21%和8%［3］。空腸彎曲菌和流感嗜血桿菌的脂多聚糖(LOS)結(jié)構(gòu)與人類外周神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)類似，通過(guò)分子模擬機(jī)制致病。動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)髓鞘中神經(jīng)節(jié)苷脂GQ1b含量明顯高于其它腦神經(jīng)和周圍神經(jīng)。病原體感染機(jī)體后，產(chǎn)生交叉的免疫應(yīng)答，GQ1b抗體破壞支配眼外肌的神經(jīng)髓鞘后可造成傳導(dǎo)阻滯，從而引起眼肌麻痹。復(fù)發(fā)性MFS還可伴有其它少見(jiàn)癥狀，Kaiser-Smith［4］報(bào)道的復(fù)發(fā)性MFS伴有急性感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，Vinals［5］報(bào)道的患者主要表現(xiàn)為臂叢神經(jīng)炎癥狀，Chan［6］報(bào)道的患者以視神經(jīng)炎形式起病，Hamaguchi［7］報(bào)道的復(fù)發(fā)性MFS同時(shí)出現(xiàn)Bickstaff腦干腦炎的癥狀。本文報(bào)道的患者3次發(fā)病前均有確切的上呼吸道感染，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

復(fù)發(fā)性 MFS腦脊液蛋白-細(xì)胞分離可以不顯著。據(jù)Heckmann統(tǒng)計(jì)44%的復(fù)發(fā)性MFS腦脊液蛋白正常(小于0.4g/L)，32%的復(fù)發(fā)性 MFS 蛋白輕度升高(0.4 ～0.6g/L)，20%的復(fù)發(fā)性MFS蛋白顯著升高(大于0.6g/L)，因此腦脊液正常并不能除外MFS的診斷。80% ～90%的MFS患者血清中可檢測(cè)到自身免疫性GQ1b抗體，也有部分患者伴有GM1、GM2、GD1b、GT1a水平的升高。血清 GQ1b抗體滴度于發(fā)病時(shí)增高，以后逐漸下降，于2年后消失［8］，本例患者GQ1b抗體陰性考慮與發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)及臨床癥狀輕微有關(guān)，GQ1b抗體滴度低不易檢出。

與GBS相比，多數(shù)MFS肢體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)和肌電圖正常，少數(shù)患者個(gè)別神經(jīng)可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)輕度異常如末端運(yùn)動(dòng)潛伏期(DML，distalmotorlatency)延長(zhǎng)，少數(shù)患者出現(xiàn)肢體肌電圖異常。MFS具有感覺(jué)神經(jīng)受累重而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受累輕的特點(diǎn)［9］，Kaplan［10］和 Sitajayalakshmi［11］對(duì)復(fù)發(fā)性 MFS患者進(jìn)行腓腸神經(jīng)活檢，均發(fā)現(xiàn)有顯著的脫髓鞘改變。本例患者電生理以尺神經(jīng)、正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度明顯下降為主，伴髓鞘脫失，這與以往報(bào)道不完全相符，其原因尚不明確。

MFS以免疫治療為主，包括丙種球蛋白和血漿置換。丙種球蛋白可封閉GQ1b IgG抗體，阻止其與周圍神經(jīng)GQ1b結(jié)合產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，進(jìn)而阻止其破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)與功能。重者可進(jìn)行血漿置換，該療法短期內(nèi)可迅速清除體內(nèi)的免疫活性物質(zhì)，使病情得到控制。激素治療目前存在爭(zhēng)議。激素能抑制MFS的復(fù)發(fā)，推測(cè)可能為激素可使細(xì)胞免疫受到強(qiáng)烈抑制，使淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，尤其對(duì)輔助T淋巴細(xì)胞的抑制作用尤為顯著，使其相對(duì)和絕對(duì)計(jì)數(shù)降低，發(fā)揮免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用。也有學(xué)者認(rèn)為激素并不能縮短MFS病程及減輕其嚴(yán)重程度，認(rèn)為激素治療MFS有效是因?yàn)樵摬【哂凶韵扌浴１纠颊邞?yīng)用丙種球蛋白治療有效，對(duì)激素治療敏感，并有依賴性。

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