陸 靜(綜述)， 鄧 飛(審校)

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 病理科，貴州 遵義 563099)

·綜述·

CD30在霍奇金淋巴瘤的研究進展

陸 靜(綜述)， 鄧 飛(審校)

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院 病理科，貴州 遵義 563099)

霍奇金淋巴瘤；CD30

霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin Lymphoma，HL)從最初發(fā)現(xiàn)至今已有近200年歷史。HL是一類源于淋巴細胞的一種惡性病變，臨床上常表現(xiàn)為始發(fā)于頸部的淋巴結(jié)進行性腫大，隨疾病的發(fā)展逐漸累及到體內(nèi)如胸腔，腹腔淋巴結(jié)，晚期可累及肝脾、骨髓和消化道，并最終導致死亡。隨著診療技術及藥物開發(fā)技術的發(fā)展和提高，HL已成為一種臨床緩解率較高的腫瘤，多數(shù)患者獲得了較高的生存率。HL的致病機制尚未完全闡明，被認為是多種機制共同作用的復雜過程。目前細胞因子表達，信號傳導通路，免疫學表型及其形態(tài)學特點的研究，是病理學者以及臨床專家關注的熱點問題。近年來研究發(fā)現(xiàn)CD30及其活化形式在HL發(fā)生發(fā)展中扮演了重要作用，相關藥物研發(fā)也在不斷開展?，F(xiàn)就CD30在HL的研究進展進行綜述。

1 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤是人類對腫瘤認識中最早的一種淋巴瘤[1]。1832年英國學者托馬斯·霍奇金(Thoma Hodgkin)醫(yī)生對7例淋巴結(jié)和脾臟腫大的病例進行了報道。Wilks (1865年)進一步描述了這類疾病通常始發(fā)于頸部淋巴結(jié)腫大，進行性擴散并累及到其他淋巴結(jié)或結(jié)外器官、組織的臨床特征，并將其命名為霍奇金病 (Hodgkin sdisease，HD)。經(jīng)過多年的研究探索，目前學者們已一致認為霍奇金病是一種具有特殊臨床和病理特征的淋巴瘤。WHO將HL 病理分型主要分為兩型：淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(LPHL)和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(CHL)[3]。CHL 分為4 個亞型：結(jié)節(jié)硬化型、混合細胞型、少淋巴細胞型、富于淋巴細胞型[2]。由于發(fā)病位置的不同，HL臨床表現(xiàn)較為多樣化，目前臨床推薦使用的是美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)和國際抗癌聯(lián)盟(UICC)采用的Ann/Arbor分期系統(tǒng)(Cotswolds修訂)[3]:Ⅰ期：一個淋巴結(jié)區(qū)域或淋巴樣結(jié)構(gòu)；或一個淋巴結(jié)外器官或部位受侵；Ⅱ期：膈一側(cè)兩個或兩個以上淋巴結(jié)區(qū)域受侵(Ⅱ)；或者一個淋巴結(jié)外器官/部位局部延續(xù)性受侵合并橫膈同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)受侵(ⅡE)，淋巴結(jié)受侵區(qū)域的數(shù)目用下標注明(如Ⅱ3)；Ⅲ期：膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)域受侵(Ⅲ)，可合并局部結(jié)外器官或部位受侵(ⅢE)，或合并脾受侵(Ⅲs)，或結(jié)外器官和脾受侵(Ⅲs+E)；Ⅲ1期：有或無脾門、脾、腹腔動脈淋巴結(jié)、肝門淋巴結(jié)受侵；Ⅲ2期：伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)、盆腔淋巴結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)受侵；Ⅳ期：伴有遠處一個或多個結(jié)外器官廣泛受侵。隨著診療技術的提高及藥物開發(fā)技術的發(fā)展，HL現(xiàn)在已成為一種臨床緩解率較高的腫瘤，當前其治愈率維持在80%以上[4]，但該病目前仍有一定的發(fā)病率，如文獻報道2012 年美國有新發(fā)病例9060例，死亡病例1190例[5]。且其發(fā)病機制至今仍未完全闡明，被認為是與細胞因子表達、信號傳導通路、免疫學表型等多種機制共同作用的復雜過程，而CD30在HL表達變化及靶向性治療，則是近年來臨床及病理學者關注的熱點問題。

2 CD 30生物學結(jié)構(gòu)

CD30分子，即TNFRSF8，是一種分子量為120kDa的細胞表面糖蛋白，于上世紀80年代被Schwab[6]、Stein[7]等學者先后報道并描述。1992年，編碼人類CD30的cDNA 被成功克隆，從而確認CD30屬于NGFR/ TNFR超家族的一員。人類CD30基因位于AL357835片段中，1p36.21和1p36.22交界處的1p36.22內(nèi)，始于1號染色體11732849bp，終于18318679bp，全長80.83kb。共15個外顯子，其中外顯子15轉(zhuǎn)錄長度3684bp，合成含595個氨基酸殘基的CD30肽鏈。CD30廣泛分布于活化T細胞、B細胞、傳染性單核細胞癥的異型淋巴細胞、未分化大細胞等，很早學者們便觀察到CD30可以參與細胞活化和分化，參與NF-κB等活化信號的傳導，以及T細胞免疫的激活過程中[8]。CD30可與CD153(CD30L)結(jié)合，限制自身反應性CD8+T細胞增殖，保護機體免遭自身免疫[9]。研究發(fā)現(xiàn)在健康人血清中可以監(jiān)測到極少量CD30，但在某些病理狀態(tài)下，其表達量大大增加，如某些EB病毒感染[10]，以及某些免疫性疾病如類風濕關節(jié)炎[11]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[12]等。

3 CD30在霍奇金淋巴瘤表達及意義

CD30目前已被證實參與了體內(nèi)眾多生理和病理過程，并被作為某些疾病診斷和預后判斷的重要標記物。在多項淋巴瘤發(fā)病過程的研究中發(fā)現(xiàn)，CD30的表達可顯著升高，在與其他因素的共同作用下，對CD8+和CD4+ Th2細胞的活化具有很強的促進作用。1982年，CD30也正是通過霍奇金淋巴瘤(HL)細胞株L428制備的Ki-1單克隆抗體作用于H/R-S細胞而被首次認識。隨后的CD30單克隆抗體Ber-H2已成為臨床病理學家在多種樣本中識別CD30抗原的有力工具。從CD30被首次報道并被描述后，便陸續(xù)有CD30表達增多與HL發(fā)生關系的文獻報道，如Smith[13]，Hombach等[14]相關研究發(fā)現(xiàn)在HL中有CD30表達的增高，Watanabe 等[15]也通過細胞培養(yǎng)等方法，發(fā)現(xiàn)CD30在包括HL在內(nèi)的多種淋巴瘤中表達是增高的。由于CD30抗原特征性地強烈表達在大多數(shù)的HL具有特殊診斷意義的RS細胞中，因此已成為病理學家診斷HL的重要條件[16-17]。值得一提的是，僅占HL5%的結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)，其腫瘤細胞免疫表型的表達與B-NHL相似，主要為CD20、CD45、BCL-6陽性而CD30的表達不穩(wěn)定。反而，在DLBCL這一分型中，間變性大細胞變型時則可以表現(xiàn)為CD30陽性。

4 CD30靶向性治療在霍奇金淋巴瘤的研究進展

近年來針對CD30的靶向治療已成為一個潛在的治療措施，研究較多的是CD30抗體及其相關藥物的開發(fā)。Foyil等[18]學者將靶向CD30抗體的藥物分為3類：第一代CD30單克隆抗體和改進的CD30抗體藥物，CD30抗體-藥物綴合物(ADC)，以及其他藥物。其中第一代靶向CD30抗體藥物主要以SGN-30及MDX-060為代表，Torres等[19]學者開展了SGN-30治療HL的臨床I、II期試驗，但臨床療效上并不確切，與GVD的對照組方案優(yōu)勢并不明顯，且有肺毒性等毒副作用產(chǎn)生。Ansell等[20]則觀察到給藥劑量為15 mg/kg的MDX-060可以使HL或ALCL患者疾病處于穩(wěn)定狀態(tài)。第一代靶向抗體藥物雖為臨床研究提供了新的思路，但其對HL臨床治療效果的提升程度還是相對局限的，因此藥物活性的提高，以及安全性的觀察成為CD30抗體藥物改進的新的研究方向。改進的CD30抗體藥物主要以MDX-1401及XmAb2513為代表，Thertulien等[21]發(fā)現(xiàn)MDX-1401相比MDX-060具有更好的效果。Blum 等[22]發(fā)現(xiàn)XmAb2513對難治性HL具有較好的治療前景。 現(xiàn)在對于HL的臨床治療，一方面人們?nèi)灾铝τ谔岣咄砥诤蛷桶l(fā)難治患者的治愈率，另一方面則盡量減少治療強度和遠期并發(fā)癥的發(fā)生。CD30抗體-藥物綴合物(ADC)主要以Brentuximab Vedotin (SGN-35)、ImmunoRNases及Radioimmunoconjugates為代表，Brentuximab vedotin 是一種新研究發(fā)現(xiàn)的CD30 靶向抗體-藥物偶聯(lián)物，已被證明對CD30 陽性的復發(fā)性或難治性淋巴瘤患者有效。Younes等[23]報道了ADC-Brentuximab Vedotin (SGN-35)對包括霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的CD30陽性淋巴瘤均有較好的治療效果，研究顯示其在臨床治療的復發(fā)HL初期有效回應率高達52%，并且該藥毒副作用極小。Chen等[24]也報道一項樞紐性II 期多中心臨床試驗中102 名應用HDT/ASCR 后復發(fā)或難治性HL 患者接受brentuximab vedotin 后隨訪9 個月，有明確療效和完全緩解的比例分別為75%和34%， 美國FDA根據(jù)以上研究結(jié)果批準了SGN-35可用于HDT/ASCR 失敗的HL 患者或至少已行兩種化療方案且不適合接受HDT/ASCR 的患者的治療。Menzel 等[25]報道了ImmunoRNases對HL在內(nèi)的多種CD30陽性淋巴瘤有效。Schnell[26]及Zhang等[27]多位學者報道了Radio-immunoconjugates治療CD30陽性淋巴瘤的療效，但是同時該類藥物也被指出具有一定的毒副作用以及缺乏治療上的針對性。其他針對CD30陰性治療HL的藥物也有相應的報道。隨著各種藥物對HL治愈率的進一步提高，抗腫瘤治療后的遠期毒副作用也引起了臨床醫(yī)生對HL患者長期生存質(zhì)量的關注，最新的NCCN指南建議做好長期生存患者的隨訪，以便可以更為及時、有效的評估藥物安全性。

5 展望

目前對HL認識較以往有了很大改善，治療后短期生活質(zhì)量及長期生存率也有極大提升，但HL發(fā)病機制較為復雜，引起的免疫系統(tǒng)以及其他病理變化也是一個由多因素參與的復雜過程，致病機理仍有很多未知數(shù)。除常規(guī)的化療和放射治療手段外，目前針對其CD30表達特異性的生物學治療已被視為新的治療研究方向之一，因此抗CD30 抗體的研究倍受關注，通過相關抗體藥物在體內(nèi)外實驗及臨床療效證實，其對相應腫瘤細胞的生長有一定的抑制效果。因此CD30抗體藥物產(chǎn)生疾病調(diào)控效果的機制深入研究，將有利于進一步明確HL發(fā)病機制以及CD30分子與HL發(fā)生發(fā)展的關系，并可能對HL治愈率進一步的提升提供新的思路，同時對于各種新型治療藥物的研發(fā)也有重要實踐價值。但需要注意的是，雖然SGN-35等為數(shù)不多的針對性CD30抗體藥物被開發(fā)并被批準用于臨床，但更多的藥物研究尚處于初期實驗起步階段，藥物有效性及安全性仍尚待進一步長期隨訪驗證。

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國家自然科學基金資助項目 ( NO：81160300)。

鄧飛，男，博士，教授，碩士生導師，研究方向:霍奇金淋巴瘤的致病機理及治療，E-mail:mdproffeideng@hotmail.com。

R365

A

1000-2715(2013)05-0488-03

[收稿2013-08-10;修回2013-09-05]

(編輯：王福軍)