鄧慧穎

（赤峰市第二醫(yī)院門診西藥房，內蒙古 赤峰 024000）

藥物不良反應與藥源性疾病

鄧慧穎

（赤峰市第二醫(yī)院門診西藥房，內蒙古 赤峰 024000）

藥物具有兩重性，人們提到藥物只注重藥物的治療作用而忽視藥物的不良反應與藥源性疾病。了解藥物的不良反應及其危害，掌握不良反應的防治方法。了解常見的藥源性疾病及其危害。通過此文讓人們認清藥物不僅能治病，同時也能致病。以便患者更好的使用藥物。

藥物的不良反應；藥源性疾病

世界衛(wèi)生組織對藥物不良反應[1]的廣義定義：“為預防、診斷或治療疾病，或為改善生理功能而服用適當劑量藥物所引起的有害的、非預防期的或治療上不需要的反應”。按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反應（簡稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節(jié)生理機能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關的反應，由用藥不當所引起的反應，如用錯藥物及劑量、濫用藥物、自殺性過量服藥等不包括在內。

1 依據(jù)不良反應的性質分類

1.1 副反應

是指在使用治療劑量的藥物時，伴隨出現(xiàn)的與治療疾病目的無關而又必然發(fā)生的其他作用。一種藥物往往具有多種作用，當人們利用其中一種作用時，其余的作用便稱為副作用。藥物的治療作用和副作用是藥物本身所具有的藥物特性，它們是相對而言的，隨著治療目的的改變而改變。例如麻黃堿具有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和收縮血管、升高血壓的作用，如用于治療低血壓，那么興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的失眠就是副作用；反之，如果用于治療精神抑郁性疾病，那么引起血壓升高就是副作用了。

1.2 毒性反應

指藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒，長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒，主要對神經(jīng)、消化、心血管、泌尿、血液系統(tǒng)和皮膚等。劑量加大，則毒性反應增強，如氨基糖苷類的耳和腎毒性等。

1.3 后遺效應

停藥后仍殘留在體內的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應。后遺效應可能比較短暫，如服用巴比妥類催眠藥后次晨的頭昏、嗜睡現(xiàn)象；也可能比較持久，如長期應用腎上腺皮質激素，一旦停藥后腎上腺皮質功能低下，數(shù)月內難以恢復。

1.4 特異質反應/特異反應

特異質反應又稱特異性反應，是指個體對某些藥物特有的異常敏感性。該反應和遺傳有關，與藥理作用無關，大多是由于機體缺乏某種酶，使藥物在體內代謝受阻而致。常與劑量無關，即使很小劑量也會發(fā)生。這種反應只在極少數(shù)患者中出現(xiàn)，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨哇、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起發(fā)紺、溶血性貧血等。

1.5 變態(tài)反應/過敏反應

過敏反應是一種普遍的免疫系統(tǒng)疾病，這種病癥可能于任何時間發(fā)生在任何年齡的患者身上。正常人體內都有一套生理的保護性免疫反應系統(tǒng)，即當外來物質（又稱抗原）如某些致病菌侵入人體時，人體通過免疫淋巴細胞可產生免疫球蛋白，將抗原中和或消化掉。通常表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、風團、水腫等過敏反應，這樣就會傷害到機體的一些正常細胞、組織和器官，從而引發(fā)局部甚至全身性的反應。如青霉素、磺胺藥所致的機體過敏反應。過敏性疾病的發(fā)病率較高，可嚴重地影響患者的生活質量，影響患者的工作和學習，也會因此造成巨大的經(jīng)濟損失。

1.6 停藥反應

又稱撤藥反應，系指長期應用某種藥物，減量過快或突然停藥而引起的原有疾病加劇的不良反應。長期連續(xù)使用某種藥物，可使人體對藥物的存在產生適應性。驟然停藥，人體不適應此種變化，就可能發(fā)生停藥反應，主要表現(xiàn)是癥狀反跳。如長期應用β-受阻體斷藥降血壓后驟然停用，可造成反跳性血壓升高。長期應用可致停藥反應的藥物后，應采取逐漸減量的辦法來過渡而達到完全停藥的目的，以免發(fā)生意外。

1.7 特殊毒性

致畸作用、致癌作用和致突變作用是藥物引起的3種特殊毒性，均由藥物和遺傳物質在細胞的表達所發(fā)生的相互作用的結果。妊娠期的前3個月，藥物對胎兒的影響最大，容易引起胎兒畸性。

2 藥物不良反應的危害

藥物具有兩重性：一方面它可以用來防病治病，促進患者生理、生化功能的恢復；另一方面也可以引起生理、生化功能紊亂或結構變化等危害機體。

2.1 對機體的危害

可發(fā)生在機體的某個器官或某個系統(tǒng)，也可累及機體的各個系統(tǒng)并造成不同程度的損害。發(fā)生在患者身上的不良反應可以誘發(fā)新的疾病或加重患者的病情，延長恢復期，甚至導致殘疾或死亡。如藥物的肝腎毒性等，許多抗生素均可引起腎臟的損害，如氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素等。

2.2 對社會的危害

藥物常見不良反應具有復發(fā)性、流行性和社會性等特點。如在20世紀60年代發(fā)生的“反應?！保ㄉ忱劝罚┦录薪瞪囊蝗f多個畸形兒，他們的生、老、病、死對社會而言無疑是一個極為沉重的負擔；近來發(fā)現(xiàn)再生障礙性貧血有增長的趨勢，繼發(fā)性占53.1%，其中75.4%有明顯的誘因，以化學藥物所致為最；自身免疫性溶性性貧血合并血小板減小性紫癜，也與使用藥物有關。

3 藥物不良反應的影響因素及防治

3.1 藥物不良反應的影響因素：引起藥物不良反應發(fā)生的因素很多，有單純的藥物因素、單純機體因素，也有藥物、機體的混合因素和人為因素。其主要因素有以下幾種：①藥物因素：藥物不良反應發(fā)生的原因：藥物種類繁多，用藥途徑不同，體質又因人而異。因此，藥物不良反應發(fā)生的原因也是復雜的。②藥理作用：很多藥物在應用一段時間后，由于其藥理作用，可導致一些不良反應，例如，長期大量使用糖皮質激素能使毛細血管變性出血，以致皮膚、黏膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑，同時出現(xiàn)類腎腺上皮質功能亢進癥。一般來講，藥理作用越廣泛的，不良反應越多，如阿托品。③藥物的污染：由于生產或保管不當，使藥物污染，?？梢饑乐胤磻?。④藥物的劑量：用藥量過大，可發(fā)生中毒反應，甚至導致死亡。⑤劑型的影響：同一藥物劑型不同。由于制造工藝和用藥方法的不同，往往影響藥物的吸收與血中藥物的濃度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即會引起不良反應。

3.2 機體因素

藥物不良反應的發(fā)生有個體的差異。年齡、性別、生理病理狀況、種族及遺傳因素等都是影響藥物不良反應發(fā)生的重要因素。①年齡：不同年齡特別是新生兒和老年人對藥物的處置和效應與成年人有所不同，據(jù)統(tǒng)計60歲以下者藥物不良反應率為6.3%，60歲以上者為15.4%。②性別：藥物的效應有一定的性別差異，女性患者在月經(jīng)期、妊娠期、分娩期和哺乳期對某些藥物反應具有特殊性。③種族和遺傳因素：機體內代謝酶的多態(tài)性也常影響藥物對機體的作用。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-P)患者服用某些具有氧化作用的藥物（如阿司匹林、伯氨哇或磺胺類藥物）時，會產生溶血現(xiàn)象。

3.3 營養(yǎng)狀態(tài)

飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼引起的神經(jīng)毒性，當處于維生素B6缺乏狀態(tài)時則較正常情況更嚴重。對于缺乏煙酸飼養(yǎng)的動物，當用硫噴妥鈉麻醉時，作用增強。

3.4 給藥方法

給藥方法包括給藥途徑、給藥時間、給藥課題、持續(xù)給藥時間、配置藥物時間和給藥速度等，不同的給藥方法其不良反應的發(fā)生也有所不同。如肌注給藥可能導致注射的局部組織壞死等。不正確的給藥方法也常是造成不良反應的重要原因。①給藥途徑：不同的給藥途徑使藥物在體內的濃度不同可產生不同的藥效與不良反應。如硫酸鎂靜脈滴注用于治療子癇，高血壓時可產生呼吸抑制、血壓下降、心臟抑制、心率減慢等不良反應，而其口服用于導瀉和外用作為收斂劑時一般較少出現(xiàn)不良反應或不出現(xiàn)不良反應。一般情況下，口服給藥不良反應較少、較輕，而靜脈給藥不良反應較多且較嚴重。②給藥間隔和時辰：藥物的體內代謝速度、后續(xù)作用、人體的生物節(jié)律等因素決定了給藥間隔和時辰。給藥間隔過短，易發(fā)生藥物在體內蓄積而引起的中毒的現(xiàn)象，治療指數(shù)窄的藥物尤易發(fā)生藥物蓄積中毒；另外，某些藥物的給藥時辰對藥物的作用和副作用也有一定的影響，如皮質激素類藥在體內皮質激素分泌高峰時（早晨7～8時左右）對垂體促皮質激素的分泌抑制作用弱，而在夜晚低谷時則抑制作用強，長期在夜晚使用皮質激素則會出現(xiàn)腎上腺功能不足，甚至危及生命。③給藥劑量和持續(xù)時間：給藥劑量和持續(xù)時間常是不良反應發(fā)生的重要原因。一次大劑量可造成直接的毒性反應，例如氨基苷類藥物；長時間持續(xù)小劑量給藥也可造成蓄積中毒，如慢性心衰患者的洋地黃類藥物中毒。④配伍和給藥速度：不正確的配伍可降低藥物的穩(wěn)定性，造成治療失敗或產生一些不良反應，如青霉在pH低于5.5或高于8地迅速失活。⑤減藥或停藥：減藥或停藥也可引起不良反應，例如治療嚴重皮疹、突然停用糖皮質激素或減藥太快時，會產生反跳現(xiàn)象。

4 藥物不良反應的防治

4.1 毒副反應防治原則

①劑量與療程：降低劑量、減慢給藥速度、停藥以及加速藥物消除可治愈大多數(shù)A型不良反應。減少長療程用藥、大劑量用藥是防止蓄積中毒和毒副反應的關鍵。②用法。注意給藥途徑和給藥速度。臨床用藥中以靜脈滴注引起的不良反應發(fā)生最多，這與靜脈輸液方式在臨床的廣泛應用以及該途徑較直接、作用迅速有關。目前靜脈輸液的給藥方式因其療效迅速被廣泛應用，但在實際應用中存在過度應用或濫用的問題。③注意藥物的配伍和相互作用。應避免多種藥物在輸液器中接觸發(fā)生相互作用，引起不良反應。④注意用藥者的個體差異。根據(jù)患者機體、疾病和藥物的特征情況定期檢測各項生化指標，防止心、肝腎等重要器官和血液系統(tǒng)等受損。⑤對于安全范圍窄的藥物，如地高辛、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥等，進行治療藥物臨測可指導臨床用藥和減少不良反應。⑥少數(shù)嚴重的不良反應及其后遺癥則要根據(jù)情況分別采用解毒藥、拮抗藥進行對癥治療。

4.2 變態(tài)反應

為量效不相關型反應，因為不能預測，輕癥反應可自行消退，重癥則來勢兇險。變態(tài)反應的發(fā)生率高，病死率也高，因此這一類型的反應是藥物不良反應監(jiān)測的重點。①停藥，脫離刺激源，避免再次使用同類藥物和具有類似結構的藥物，避免一切可誘發(fā)的因素。②重癥反應最基本的治療是使用組胺藥和糖皮質激素。青霉素引起的過敏性休克須立即肌內或皮下注射0.1%腎上脈素注射液0.5～1ml（小兒酌減），必要時可數(shù)分鐘重復注射。③對癥治療：如升壓、抗休克、抗感染、補液、脫水、給氧等非特異性防治手段。④對于須做皮試的藥物，要規(guī)范皮試液的濃度。應注意皮試也可能引起過敏性休克，皮試前應做好必要的準備工作。另外，皮試陰性者，在用藥過程中也還有可能出現(xiàn)過敏反應，因此在注射藥物后應嚴密觀察患者20min，確定無不良反應方可離開。

5 藥源性疾病[2]

5.1 概述

藥源性疾病是指藥物在使用過程中引起人體功能的異常或組織結構的損害而出現(xiàn)各種臨床癥狀的疾病，即藥物不良反應在一定條件下產生的后果。

5.2 常見的藥源性疾病

①藥源性皮膚?。河址Q為藥物皮膚反應（skin reactions to drugs），也就是藥物不良反應的皮膚表現(xiàn)，藥源性皮膚病在藥物反應中占有重要地位。一則是因為它發(fā)生于皮膚黏膜表面易引起注意；二則它也可能是全身性嚴重反應的外在表現(xiàn)，由外用藥或接觸內用藥（口服、注射）引發(fā)的變應性接觸性皮炎很常見。②藥源性肝病：常見的急性中毒性肝炎，大多屬于藥源性肝病，其表現(xiàn)為食欲不好、乏力、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適或隱痛、谷丙轉氨酶升高等，少數(shù)病情嚴重者可以發(fā)生肝昏迷死亡。引起這種情況的常用藥物，有抗生素類藥物四環(huán)毒、紅霉素、磺胺藥、呋喃唑酮等；抗結核藥雷米封、利福平；解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、撲熱息痛；抗癲癇藥苯妥英鈉；抗癌藥硫基嘌呤；鎮(zhèn)靜安眠藥物氯丙嗪、利眠寧、地西泮、安寧等可引起膽汁郁滯性肝炎，除乏力、食欲下降、惡心和上腹部不適等癥狀，有深度黃疸、皮膚奇癢及血清膽固醇和堿性磷酸酶、嗜酸性細胞明顯升高等。③藥源性肺?。核幬镆鸬暮粑到y(tǒng)疾病是指藥物在治療劑量下所引起的人體氣管、支氣管及肺臟的功能性或器質性損害。由于全身的靜脈血液都要流經(jīng)肺部，所以肺容易受到許多藥物的損害，包括藥物的副作用、繼發(fā)作用、過敏反應或毒性作用，從而引起呼吸系統(tǒng)疾病。臨床根據(jù)其發(fā)病類型及癥狀分為如下幾類。a.間質性肺炎，臨床表現(xiàn)可呈急性或慢性經(jīng)過，最典型的癥狀是進行性氣急，有明顯發(fā)紺、發(fā)熱、發(fā)熱高低不一，咳嗽時先干咳后呈黏液膿性痰、并可有痰中帶血。b.過敏性肺炎：又稱為嗜酸性細胞增多性肺炎。藥物引起此病的臨床癥狀以咳嗽最為常見。于接觸抗原數(shù)小時后出現(xiàn)癥狀：有發(fā)熱、干咳、呼吸困難、胸痛及紫紺。體格檢查肺部有濕羅音，多無喘鳴音，無實化或氣道梗阻表現(xiàn)。X線胸片顯示彌漫性、間質性浸潤和粟?；蛐〗Y節(jié)狀陰影，在雙肺中部及底部較明顯，以后擴展為斑片狀致密陰影。c.類脂質性肺炎：亦稱吸入性肺炎。多見于嬰幼兒、老年人，是由于吸入油劑藥物所致。④藥源性心臟?。核幬锸褂貌划敃T發(fā)或加重心臟病變，如有些藥物可引起心功能制、心肌病、心肌缺血、心瓣膜損害、心包炎等，甚至發(fā)生猝死，如氨茶堿可致心動過速、室顫等，消炎痛可引起心肌缺血。⑤藥源性腎腎?。簝和嘁?，藥源性腎病主要表現(xiàn)為單純性血尿（最多見）、單純性蛋白尿、血尿和蛋白尿同時存在以及急性腎功能不全等癥狀。在引起兒童藥源性腎病的藥物中，氨基糖苷類抗生素是罪魁禍首，此外，頭孢菌素類抗生素、解熱鎮(zhèn)痛類藥物也是引起藥源性腎病的常用藥物。⑥藥源性胃腸病。一般反應：很多藥物都有惡心、嘔吐、食欲不振等消化道的刺激反應，也是最常見的藥物不良反應之一；胃腸道黏膜炎癥；各類細胞生長抑制因能抑制細胞增殖影響上皮的修復而引起口腔炎、舌炎、食道炎及腸炎等。偽膜性腸炎多見于廣譜抗生素誘發(fā)的二重感染；吸收不良綜合癥；因為藥物作用可使小腸的消化與吸收功能受損，使食物中多種營養(yǎng)成份不能進入組織而從糞便中過量地排泄，如新霉素和環(huán)磷酰胺等可操作腸道的吸收功能；胃腸道潰瘍與出血：如解熱鎮(zhèn)痛藥可引起胃腸道潰瘍與出血；胃腸功能紊亂綜合癥：胃腸運動能力降低或胃腸運動能力增強，胃腸平滑肌收縮功能降低或升高；還有食道反應、潰瘍、狹窄、胰腺炎、腸梗阻、胃穿孔等。⑦藥源性血液病：在藥物的不良反應中，血液方面的不良反應約10%，有的十分嚴重，稱為“藥源性血液病”，較常見的有：中性粒細胞減少癥、血小板減少癥，過敏性紫斑，溶血性貧血、再生障礙性貧血等。如氯霉素可致再生障礙性貧血。⑧藥源性精神?。涸谑褂每咕癫∷幬镞^程中，用藥本身產生的精神癥狀，主要表現(xiàn)在情感和行為方面的異常。

5.3 藥源性危害

藥源性危害（簡稱藥害）是指藥品不良反應以及因不合理用藥所致的藥物副反應。輕則引起不適，重則可以致命。早在20世紀70年代，世界衛(wèi)生組織就指出，全球有1/3的患者不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥。藥害的嚴重性與普遍性逐漸公開于全世界人們的面前。本世紀國外報道的生大藥害事件有17起，累計至少死亡2萬余人，傷殘萬余人，特別是“反應?！笔录?，更是令世人震驚。在此，將幾起常用藥引發(fā)的重大藥害事件予以介紹。①“反應?！敝禄巍昂１保?956年德國上市了一種新藥沙利度胺（反應停），可消除孕常有的嘔吐、惡心、乏力和食欲不振等妊娠反應，十分暢銷。但是到了1962年，僅在德國就出生了8816例畸形兒--“海豹肩”胎兒，許多新生嬰兒的上、下肢特別短，甚至沒有上臂沒有大腿，手和腳直接連在身體上；有的兒童還有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等，在日本也出現(xiàn)了1002例。到1963年止，全世界已出生11000多例畸形兒，近半數(shù)陸續(xù)死亡。很快該事件引起了全世界的關注，此藥被立即停用，9個月之后，再無“海豹肩”胎兒出生。經(jīng)過長期流行病學調查研究和動物實驗，證明“海豹肢”畸形兒是由于患兒的母親在妊娠期服用治療妊娠反應藥--“反應停”所致。美國等國的藥品管理制度比較嚴格，沒有批準“反應?！痹诒緡N售，因此沒有發(fā)生大規(guī)模藥害事件。②全球回收“拜斯亭”事件：2001年8月，由于降脂藥物“拜斯亭”引起嚴懲的橫紋肌溶解綜合癥，使得拜耳公司在全球隸屬醫(yī)藥公司回收拜斯亭。

總之，藥物不僅能治病，同時也能致病。讓用藥人（即患者）了解藥物的不良反應及藥源性疾病以便安全、有效、經(jīng)濟、合理的使用藥物。

[1] 錢之玉.藥理學——基本知識[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2009.

[2] 胡晉紅.實用醫(yī)院藥學[M].上海:上?？茖W技術出版社,2000.

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1671-8194（2013）11-0364-03