預(yù)知子研究與專利的現(xiàn)狀＊

任紅艷，方肇勤，梁 超

(上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203)

預(yù)知子，又名八月札，別名八月炸、八月楂、八月瓜、八月果、畜葍子、拿子、桴棪子、覆子、壓驚子、百日瓜、牽藤瓜、冷飯包、拉拉果、野香交、羊開口、臘瓜、木通子［1］，為木通科植物木通、三葉木通、白木通的干燥近成熟果實(shí)［2］。其性寒味苦，歸肝、膽、胃、膀胱經(jīng)，功主疏肝理氣、和胃止痛活血、軟堅(jiān)散結(jié)、利尿，常用于肝胃氣滯、脘脅脹痛、飲食不消、下痢便泄、痛經(jīng)閉經(jīng)、疝氣疼痛、痰核痞塊、小便不利等病證的治療［1，2］。預(yù)知子目前臨床常用名為八月札，在消化系統(tǒng)疾病、心血管疾病、婦科疾患、泌尿系疾病、腫瘤術(shù)后、放化療期間及痤瘡、色素沉著、白癜風(fēng)等皮膚科疑難雜癥的治療中應(yīng)用較為普遍。然而，有關(guān)預(yù)知子臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究的回顧性研究非常鮮見。因此，筆者對(duì)預(yù)知子的臨床應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了回顧性研究，以資同道共饗。

1 方法

采用CNKI數(shù)字化超市，生物、醫(yī)藥衛(wèi)生專輯，以主題詞含“八月札”或“預(yù)知子”、1957～2013為時(shí)間條件進(jìn)行檢索。

2 結(jié)果

2.1 有關(guān)預(yù)知子的文獻(xiàn)分布

在CNKI數(shù)字化超市，生物、醫(yī)藥衛(wèi)生專輯，以主題詞含“八月札”或“預(yù)知子”共檢索到1957～2013年期間文獻(xiàn)240篇，其中論文99篇，專利132項(xiàng)，科技成果9項(xiàng)。

2.1.1 有關(guān)預(yù)知子的論文 在99篇預(yù)知子相關(guān)論文中，涉及單味藥的有19篇，復(fù)方臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)研究80篇。單味藥研究中作用機(jī)制研究僅2篇:“八月札水提物對(duì)H22荷瘤鼠血清總抗氧化能力、超氧化物歧化酶活性和丙二醛含量的影響”，及“中藥預(yù)知子乙醇提取物抗抑郁作用的實(shí)驗(yàn)研究”;化學(xué)成分分析10篇，實(shí)考正名7篇。預(yù)知子復(fù)方研究80篇，涉及臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)研究，其中腫瘤38篇，胃炎17篇，腸易激綜合征5篇，乳腺增生、皮膚病各3篇，月經(jīng)失調(diào)2篇，十二指腸潰瘍、便秘、功能性不射精癥、女童性早熟、黃疸、肝炎膽石癥、冠心病、糖尿病、梅核氣、植物神經(jīng)功能失調(diào)、抗衰老等各1篇。在含預(yù)知子復(fù)方腫瘤治療及研究報(bào)道中，有肝癌19篇，胃癌8篇，腸癌4篇，子宮癌2篇，肺癌、膽囊癌、胰腺癌、食管癌、乳腺癌等各1篇。以上資料顯示，預(yù)知子相關(guān)論文以復(fù)方臨床應(yīng)用為主，而多應(yīng)用于腫瘤治療，其中又以肝癌、胃腸癌治療最為常用;單味預(yù)知子研究主要集中在化學(xué)成分研究方面，實(shí)考正名研究次之，機(jī)制研究涉及很少。

2.1.2 有關(guān)預(yù)知子的專利 預(yù)知子獲批專利較多計(jì)132項(xiàng)。其中單味藥專利僅1項(xiàng)，為“一種預(yù)知子提取物及其制劑與用途”。復(fù)方專利涉及治療腫瘤37項(xiàng)，胃腸炎12項(xiàng)，乳腺炎及增生7項(xiàng)，肝炎6項(xiàng)，高脂血癥、紅絲疔各5項(xiàng)，盆腔炎、前列腺炎、臁瘡等各4項(xiàng)，心絞痛、痛經(jīng)、泌尿結(jié)石、咽炎等各3項(xiàng)，肝硬化、高血壓、胰腺炎、宮頸炎、腎炎、甲狀腺腫及炎癥、骨質(zhì)增生、褥瘡、白癜風(fēng)等各2項(xiàng)，膽道蛔蟲、更年期綜合癥、疝氣、中耳炎、帶狀皰疹、黃褐斑、濕疹等各1項(xiàng)，預(yù)防保健11項(xiàng)。含預(yù)知子復(fù)方應(yīng)用專利在腫瘤治療中涉及多種癌癥治療20項(xiàng)，肝癌、胃癌、乳腺癌等各3項(xiàng)，肺癌、食管癌、腸癌、胰腺癌、甲狀腺瘤、卵巢癌、白血病、淋巴癌等各1項(xiàng)。以上數(shù)據(jù)提示，預(yù)知子相關(guān)專利仍以復(fù)方為主，其中又以腫瘤治療比例最大;在腫瘤治療中涉及多種癌癥的治療而以肝癌、胃癌、乳腺癌比例較大。

2.1.3 有關(guān)預(yù)知子的科技成果 9項(xiàng)預(yù)知子相關(guān)科技成果均為含預(yù)知子復(fù)方應(yīng)用，其涉及病種有胃癌、反流性食管炎、前列腺炎等各2項(xiàng)，肝硬化、泌尿結(jié)石、閉經(jīng)泌乳綜合癥等各1項(xiàng)。這表明，預(yù)知子復(fù)方應(yīng)用科技成果主要在于胃癌、食管炎、前列腺炎等治療方面，而單味藥研發(fā)成果尚無。

2.2 預(yù)知子化學(xué)成分

預(yù)知子單味藥化學(xué)成分研究文獻(xiàn)顯示，三帖皂苷類化合物為其主要化學(xué)成分。如王家明［3］等研究表明，從預(yù)知子中藥材中分離純化得到常春藤皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷、常春藤皂苷元-3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖苷、3-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖-常春藤皂苷元-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖-常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷、常春藤皂苷元-28-O-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷、3-O-β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖-30-去甲齊墩果酸-28-O-α-L-吡喃鼠李糖-(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷及胡蘿卜苷等7種化學(xué)成分。宋永貴［4］等從預(yù)知子中藥材中也分離獲得了常春藤皂苷元3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷、常春藤皂苷元 3-O-β-D-吡喃木糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖苷等4種化學(xué)成分。同時(shí)也有實(shí)驗(yàn)經(jīng)HPLC分析證明，預(yù)知子化學(xué)成分的含量往往因產(chǎn)地、品種的不同而異［5］。

2.3 預(yù)知子藥理作用

此次檢索發(fā)現(xiàn)，預(yù)知子單味藥效并機(jī)制研究文獻(xiàn)僅3篇，其中論文2篇，專利1篇，涉及腫瘤生長抑制及抗抑郁作用研究。

2.3.1 抑制腫瘤生長作用 白雪［6］等研究對(duì)5周齡昆明種小鼠經(jīng)腹腔注射鼠肝癌H22細(xì)胞株0.2 ml/只制造腹水型腫瘤小鼠，7 d后取腹水細(xì)胞計(jì)數(shù)并調(diào)整細(xì)胞濃度為1×107/ml，并按0.2 ml/鼠接種于左前腋下，次日以預(yù)知子水提物連續(xù)灌胃12 d，其后檢測(cè)腫瘤抑制率以及血清中SOD、MDA、T-AOC水平。結(jié)果顯示，不同劑量預(yù)知子水提物對(duì)小鼠瘤體均有不同程度的生長抑制作用;同時(shí)預(yù)知子水提物與環(huán)磷酰胺組合呈協(xié)同作用，其水提物同時(shí)能夠明顯提高小鼠血清中SOD、T-AOC水平，而顯著降低MDA水平。因此該研究認(rèn)為，預(yù)知子水提物對(duì)荷瘤鼠瘤體生長具有很好的抑制作用，其內(nèi)在機(jī)制可能與其提高小鼠體內(nèi)清除自由基、抗氧化應(yīng)激能力、維持體內(nèi)環(huán)境活性氧的動(dòng)態(tài)平衡能力，以及減輕脂質(zhì)過氧化損傷，從而改善荷瘤小鼠體內(nèi)氧自由基代謝有關(guān)。

2.3.2 抗抑郁作用 毛峻琴［7］等研究將預(yù)知子中藥材石油醚脫脂后以80%乙醇回流制得預(yù)知子醇提物，經(jīng)ICR小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、育亨賓致死亡實(shí)驗(yàn)、DA致死亡實(shí)驗(yàn)、5-HTP誘導(dǎo)的甩頭實(shí)驗(yàn)以及阿樸嗎啡致刻板運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示預(yù)知子醇提物能明顯縮短小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間及強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，而呈現(xiàn)出一定的抗抑郁活性。該研究提示，預(yù)知子醇提物具有很好的抗抑郁作用，其內(nèi)在機(jī)制可能與其抑制5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取以增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT神經(jīng)功能，同時(shí)阻斷神經(jīng)末梢DA的重?cái)z取以增高突觸間隙DA濃度密切相關(guān)。此外，徐江平［8］專利以預(yù)知子藥材為原料脫脂醇提獲得預(yù)知子總皂苷，經(jīng)含酸乙醇降解純化使總皂苷中常春藤皂苷元的重量百分含量不低于60%;而后通過小鼠行為絕望和慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激加孤養(yǎng)模型實(shí)驗(yàn)以及皮質(zhì)酮誘導(dǎo)PC12細(xì)胞損傷實(shí)驗(yàn)顯示，該預(yù)知子提取物具有抗抑郁作用及用途。

綜上所述，預(yù)知子臨床應(yīng)用廣泛，在腫瘤尤其是肝癌治療復(fù)方中應(yīng)用頻繁［9］，但其所獨(dú)具的藥效及作用機(jī)制研究仍嫌不足，亟待加強(qiáng)。

3 討論

本次檢索資料顯示，有關(guān)預(yù)知子研究與專利文獻(xiàn)主要為臨床復(fù)方治療，單味藥的藥效及作用機(jī)制研究很少，這與臨床在腫瘤防治復(fù)方中普遍應(yīng)用的現(xiàn)象形成了鮮明反差，提示預(yù)知子臨床應(yīng)用藥效及作用機(jī)制研究亟待加強(qiáng)。在肝癌及消化道腫瘤的治療中，預(yù)知子的應(yīng)用更為普遍，說明其可能具有重要的藥效價(jià)值，提示預(yù)知子單味藥藥效及其在復(fù)方應(yīng)用尤其是肝癌等惡性腫瘤應(yīng)用中所扮演的角色值得開展深入研究。

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