李莉霞，楊怡，王玲，張麗梅，張?。ㄉ虾＝煌ù髮W醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院藥劑科，上海200092）

重癥監(jiān)護病房（ICU）收治的患者由于有嚴重的基礎(chǔ)疾病，當實施重大手術(shù)后，常合并多器官功能衰竭、免疫功能低下及意識障礙，加之在救治過程中采用侵入性診療手段及廣譜抗菌藥物治療，所以ICU患者是醫(yī)院感染的高危人群，ICU也成為醫(yī)院感染的高發(fā)病區(qū)。目前革蘭陰性桿菌是ICU感染的主要致病菌，革蘭陽性球菌和真菌感染也不容忽視，多重耐藥菌株明顯增多[1]，這導致ICU患者治療難度大、周期長、死亡率高。臨床藥師通過積極參與重癥感染患者的救治過程、提供可行性用藥方案，對提高醫(yī)療質(zhì)量、提高感染患者的治愈率，發(fā)揮了充分的作用。

1 病歷資料

患者，女性，72歲，2011年3月26日入院。主訴中上腹不適2年，加重10 d?；颊呷朐?年前開始出現(xiàn)反復中上腹不適，進食后稍有緩解。10 d前，患者自覺上腹部隱痛不適，進食后可好轉(zhuǎn)，無惡心嘔吐，無發(fā)熱寒戰(zhàn)，無嘔血黑便，無黃疸等。我院門診予胃鏡查見胃竇、胃角潰瘍隆起性病變。門診以“胃竇占位”收治入院。否認其他藥物、特殊食物過敏史。有糖尿病史4年，平時服用格列齊特及二甲雙胍控制血糖。4月2日行胃癌根治術(shù)。術(shù)后轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護病房（SICU），患者全麻未醒，氣管插管，呼吸機輔助呼吸；體溫平穩(wěn)，生命體征平穩(wěn)；肺部呼吸音粗，無明顯干、濕音；左下腹、右下腹引流通暢；術(shù)中失血250 ml，尿量1400 ml，補液2000 ml。治療期間肝腎功能基本正常。5月5日轉(zhuǎn)出SICU，出室診斷：胃癌根治術(shù)后，肺部感染，腹腔感染，泌尿系統(tǒng)感染，切口感染。

2 用藥過程

入室第2天（4月3日）：術(shù)后第2天，體溫38.1℃，白細胞（WBC）：29.7×109/L，中性粒細胞百分比（N%）：95.2%，患者體溫、血常規(guī)均有所升高，B超和胸片示胸腔積液，出現(xiàn)了肺部感染的征象。停用頭孢美唑，給予頭孢哌酮/舒巴坦經(jīng)驗性治療。

入室第5天（4月6日）：術(shù)后第5天，體溫37.4℃，WBC：21.3×109/L，N%：92.4%，B超：雙側(cè)胸腔、肝前葉、盆腔少量積液，胸片：雙肺紋理模糊?？紤]肺部感染，維持原方案治療。

入室第7天（4月8日）：痰培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌，真菌（-）；腹腔引流液：真菌（-），細菌（-）。已經(jīng)使用抗菌藥頭孢哌酮/舒巴坦治療了近1周，體溫和WBC仍然偏高，患者神志不清，因此增加了萬古霉素抗感染治療。

入室第8天（4月9日）：體溫37.2℃，WBC：25.6×109/L，N%：94.7%，痰培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌，引流液：大腸埃希菌，G試驗：8.473 pg/ml。頭孢哌酮/舒巴坦使用1周，感染控制不理想，臨床藥師建議改用美羅培南治療，臨床醫(yī)師采納建議。

入室第11天（4月12日）：體溫36.2℃，WBC：30.4×109/L，N%：94.7%。胸片：兩肺紋理增多、模糊，右肺炎癥病灶？痰培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌，真菌（－）。4月11日引流液培養(yǎng)：光滑念珠菌，間斷脫呼吸機。停用萬古霉素，繼續(xù)美羅培南治療，臨床藥師建議選用氟康唑和5-氟胞嘧啶（5-FC）抗真菌治療，臨床醫(yī)師采納建議。

入室第15天（4月16日）：胸片較前明顯好轉(zhuǎn)，脫呼吸機，痰培養(yǎng)反復鮑曼不動桿菌。臨床藥師建議停用美羅培南，使用對鮑曼不動桿菌敏感的阿米卡星聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦繼續(xù)治療，臨床醫(yī)師采納藥師建議，修改治療方案。

入室第19天（4月20日）：體溫37.7℃，WBC：21.5×109/L，N%：88.3%。痰、尿、引流液培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌；尿、引流液培養(yǎng)：光滑念珠菌。外科醫(yī)師在患者切口處引流出約100 ml膿液，加強切口換藥，繼續(xù)原治療方案。

入室第25天（4月26日）：體溫37℃，WBC：15.2×109/L，N%：86.9%，血紅蛋白（Hb）：80 g/L，血小板（PLT）：500×109/L，痰培養(yǎng)：真菌（-），全血培養(yǎng)：細菌（-），CT診斷：“胃癌術(shù)后”，腹腔內(nèi)少許積液（包裹性）。加強腸內(nèi)營養(yǎng)，糾正貧血，引流管未見引流液引出，拔出引流管，繼續(xù)抗感染治療。

入室第29天（4月30日）：患者切口創(chuàng)面良好，痰培養(yǎng)細菌、真菌為陰性，尿培養(yǎng)未復查。臨床藥師建議停用頭孢哌酮/舒巴坦，氟康唑改為口服制劑繼續(xù)鞏固治療，同時復查中段尿培養(yǎng)，臨床醫(yī)師采納建議。

入室第34天（5月5日）：該患生命體征平穩(wěn)，各項檢查基本恢復正常，轉(zhuǎn)到普通病房接受進一步治療。

3 分析與討論

3.1 腹腔術(shù)后并發(fā)感染應如何選用抗菌藥物治療

3.1.1 細菌學培養(yǎng)結(jié)果出來前，需根據(jù)患者手術(shù)部位、易并發(fā)可能感染的部位、年齡、基礎(chǔ)疾病、抗菌藥物用藥史，結(jié)合本地區(qū)病原菌的流行病學特點，針對可能的致病菌種類，經(jīng)驗性選用治療方案。該患者是胃癌根治術(shù)后患者，容易并發(fā)切口感染、腹腔感染；雖無慢性呼吸系統(tǒng)疾病史，但術(shù)后持續(xù)使用呼吸機輔助通氣，且為高齡患者，容易并發(fā)肺部感染；ICU患者術(shù)后侵襲性操作如留置靜脈導管、導尿管容易并發(fā)血行感染和尿路感染等。該患者術(shù)后胸片顯示右肺感染，所以主要針對肺部感染經(jīng)驗性治療，同時排查其他部位可能存在的感染。對于術(shù)后肺部感染且使用呼吸機的患者，主要考慮病原菌為革蘭陰性菌，常見的病原菌為鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等，這也是ICU常見的病原菌[1-2]。術(shù)后使用頭孢美唑預防治療方案不能覆蓋這些病原菌，當確定并發(fā)肺部感染時調(diào)整方案為頭孢哌酮/舒巴坦治療較為合理。如果懷疑可能合并腹腔感染時，除了考慮革蘭陰性菌之外，革蘭陽性菌如腸球菌也是常見的病原菌，所以在使用頭孢哌酮/舒巴坦治療5 d感染控制不理想時，聯(lián)用萬古霉素治療。

3.1.2 應盡早查明感染病原菌，根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果針對性治療。ICU病房細菌耐藥性問題以及如何適當選擇抗菌藥物仍是我們面臨的難題[3]。本病例反復做了痰培養(yǎng)、引流液培養(yǎng)、血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)?；颊咴?月8日痰培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌優(yōu)勢生長，藥敏結(jié)果是頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星敏感，其余均耐藥，其他標本培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，故繼續(xù)使用頭孢哌酮/舒巴坦治療方案。4月11日起先后在患者的尿、引流液、痰中培養(yǎng)出光滑念珠菌，藥敏結(jié)果示伏立康唑和5-FC對其敏感，氟康唑和伊曲康唑中敏，考慮到患者的經(jīng)濟負擔及藥物的安全性，因此推薦使用大劑量的氟康唑和5-FC聯(lián)合用藥。后期引流液及痰培養(yǎng)反復為鮑曼不動桿菌優(yōu)勢生長，所以方案再次調(diào)整為頭孢哌酮/舒巴坦和阿米卡星聯(lián)合治療方案，治療效果理想。

3.2 針對病原菌及藥敏結(jié)果調(diào)整治療方案后，抗感染治療效果仍不理想時應及時調(diào)整治療思路

3.2.1 復合部位感染。4月9日引流液培養(yǎng)大腸埃希菌，雖使用的藥物頭孢哌酮/舒巴坦是敏感的，但患者血象驟然升高，感染控制不理想。原因分析，該患者除了肺部感染外，同時合并腹腔感染，目前方案抗感染治療效果不理想；并且患者出現(xiàn)神志改變、感染加重，故抗菌藥物方案升階梯改用碳青霉烯類藥物治療。

3.2.2 二重感染。長期使用廣譜抗菌藥物容易并發(fā)二重感染。該患者是糖尿病患者，且先后使用頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南及萬古霉素治療近10 d，易合并真菌感染。非中性粒細胞減少患者侵襲性念珠菌病治療指南中說明，確診或可疑光滑念珠菌感染時，建議使用棘白菌素作為初始治療（BⅢ）；使用氟康唑或伏立康唑初始治療的患者若臨床有改善，隨后的培養(yǎng)也都陰性，可以繼續(xù)使用氮唑類藥物至治療結(jié)束（BⅢ）。臨床藥師考慮該患者多次尿、引流液、痰中均培養(yǎng)光滑念珠菌，當確定為光滑念珠菌感染時，可選用棘白類抗真菌藥物。但一方面該患者從未使用過抗真菌藥物，另一方面該類藥物是特殊使用類藥物且經(jīng)濟費用較大，故暫不選用。伏立康唑藥敏敏感，但該藥靜脈制劑含環(huán)糊精，老年人長期使用時容易并發(fā)腎功能損害；而該患者同時使用萬古霉素，如果聯(lián)合使用造成腎臟損害的危險性很大，且伏立康唑口服劑型是自費藥物，患者很難承受。基于以上原因，建議使用氟康唑聯(lián)合5-FC治療，如效果不理想再作方案調(diào)整。真菌感染的治療療程較長，視不同感染部位、病原菌、病情嚴重程度、基礎(chǔ)疾病等因素而定。根據(jù)經(jīng)驗，抗真菌藥治療最少2～4周，病情如顯著好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定后經(jīng)多次培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)真菌則可減量或注射劑改口服劑型繼續(xù)治療1～2周。4月25日痰培養(yǎng)真菌陰性，在4月30日查房時臨床醫(yī)師準備停用氟康唑，但前期2次尿培養(yǎng)中均為光滑念珠菌，后期未做復查，因此建議繼續(xù)使用氟康唑治療，但可改為口服劑型，如新的尿培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰后再考慮停用抗真菌藥物。

3.2.3 抗感染治療力度不夠。不動桿菌屬是一種非發(fā)酵糖的革蘭陰性桿菌，其中鮑曼不動桿菌是最常見的條件致病菌，它廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境中，在高危人群中可引發(fā)嚴重的感染。鮑曼不動桿菌已超過銅綠假單胞菌居分離病原菌第1位，成為ICU下呼吸道感染的重要病原菌[4]。不動桿菌屬耐藥機制復雜，易表現(xiàn)為多重耐藥性，又因其生命力強，可長期在醫(yī)院內(nèi)定植，易造成感染的暴發(fā)流行。鮑曼不動桿菌耐藥機制復雜，主要包括產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶、青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）的改變、外膜通透性降低、藥物主動外排等，至今人類仍不斷對其耐藥機制作進一步研究[5]。該患者后期引流液及痰培養(yǎng)反復為鮑曼不動桿菌優(yōu)勢生長，藥敏結(jié)果示鮑曼不動桿菌對美羅培南不敏感，僅對阿米卡星敏感、對頭孢哌酮/舒巴坦中敏，是多重耐藥鮑曼不動桿菌（MDR-Ab）。MDR-Ab的治療主要是使用含舒巴坦的制劑，尤其是對碳青霉烯類耐藥的不動桿菌（CR-Ab）往往對含舒巴坦的制劑敏感，這與細菌的耐藥機制有關(guān)。舒巴坦既可抑制β-內(nèi)酰胺酶，又可通過作用于細菌的PBPS而在體內(nèi)增強其抗藥活性[6]。臨床研究都證實了含舒巴坦的制劑對MDR-Ab（尤其是對CR-Ab）的治療作用，而且使用舒巴坦單藥和復方制劑間無差異，目前推薦對MDR-Ab可經(jīng)驗選用舒巴坦復方制劑。該患者后期引流液及痰培養(yǎng)反復為多重耐藥鮑曼不動桿菌優(yōu)勢生長，所以建議停用美羅培南，改用頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合阿米卡星治療。通常舒巴坦最大日劑量為4 g，考慮到前期使用過頭孢哌酮/舒巴坦及長期大劑量使用該藥對凝血功能的影響，所以建議舒巴坦日劑量為3 g，取得了較為滿意的治療效果。

3.2.4 切口感染或侵襲性操作相關(guān)感染。4月17日患者精神萎靡，體溫再次升高38.7℃，血象驟然升高WBC：34.8×109/L，N%：91.3%。該患者術(shù)后2周，引流液略混濁，引流量逐漸減少，腹脹較前改善；抗菌藥物剛由美羅培南調(diào)整為頭孢哌酮/舒巴坦，同時聯(lián)用阿米卡星、氟康唑及5-FC治療；近期病情趨于穩(wěn)定，肺部感染基本控制，腹部癥狀明顯好轉(zhuǎn)。分析此次病情變化可能與3個方面有關(guān)，一方面腹腔引流是否通暢，腹腔是否存在明顯積液或者膈下小膿腫腔。4月18日復查B超雙側(cè)胸腔積液，肝前、盆腔未見明顯積液，排除腹腔引流不暢及膿腫可能。其次可能與侵襲性操作所致感染有關(guān)，如靜脈導管相關(guān)感染、導尿管相關(guān)感染等。該患者4月16日尿培養(yǎng)光滑念珠菌，故建議更換靜脈留置導管并做培養(yǎng)，更換導尿管復查尿培養(yǎng)，同時給予膀胱沖洗，給予以上處理后患者體溫和血象略有下降趨勢。4月20日靜脈導管培養(yǎng)：鮑曼不動桿菌，真菌（-）。另外患者傷口愈合不好，應仔細檢查切口及時更換敷料，4月20日外科醫(yī)師在患者切口處引流出約100 ml膿液，后期體溫及血象明顯下降。提示導致本次病情變化的主要原因為切口感染，次要原因為侵襲性操作相關(guān)感染。

3.3 藥學監(jiān)護

3.3.1 肝功能監(jiān)護。氟康唑主要是通過肝臟代謝，頭孢哌酮/舒巴坦大部分通過肝臟代謝，該患者聯(lián)合使用氟康唑和頭孢哌酮/舒巴坦時間較長，容易加重肝臟負擔，故應定期監(jiān)測肝功能變化。如肝功能異?；蛘呋颊咂つw黃染時，應警惕藥物性肝損害，及時調(diào)整用藥方案。該患者在住院期間肝功能正常。

3.3.2 腎功能監(jiān)護。萬古霉素和阿米卡星均是通過腎臟排泄的藥物，聯(lián)合使用時容易并發(fā)腎功能損害，所以應定期監(jiān)測腎功能變化，如肌酐值異常，應及時調(diào)整方案。同時對于長期使用萬古霉素的老年患者需要監(jiān)測其血藥濃度，根據(jù)血藥濃度調(diào)整其用量。該患者為老齡患者，使用萬古霉素5 d、阿米卡星7 d，2種藥物交替使用，腎功能無異常變化。

3.3.3 凝血功能監(jiān)護。頭孢哌酮/舒巴坦中頭孢哌酮分子結(jié)構(gòu)中的甲硫四唑可抑制腸道細菌合成維生素K，在大劑量（≥6 g/d）、長時間（≥7 d）使用時應注意出血傾向。一旦出現(xiàn)凝血酶原時間明顯延長或有出血傾向，應立即停藥[7]。該患者使用大劑量的頭孢哌酮/舒巴坦十余天，治療期間無出血傾向，監(jiān)測彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）指標正常。

4 討論

ICU臨床藥師在重癥及復雜感染患者的用藥監(jiān)護過程中，應密切關(guān)注患者病情變化，除了實驗室及影像學檢驗結(jié)果外，還包括患者痰、引流液、出血量及體格檢查等變化；深入分析主要和次要感染部位，主要致病菌和次要致病菌，致病菌和定植菌；及時評估抗菌藥物治療的效果和療程；清楚換藥的時機和依據(jù)；及時與醫(yī)師溝通，詳細了解患者病情變化的原因，為提供合理、有效的治療方案，為正確地判斷感染的治療方向和目標提供依據(jù)。

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