整理撰稿人：中科院上海生命科學(xué)信息中心人口健康與生物醫(yī)藥團(tuán)隊(duì)

王玥（E-mail：wangyue@sibs.ac.cn）、許麗、于建榮

審稿專家：中科院上海高研院吳家睿研究員

干細(xì)胞在疾病治療領(lǐng)域潛力巨大，目前開展的臨床試驗(yàn)涵蓋了多種疾病，包括細(xì)菌與真菌疾病，行為與精神疾病，血液與淋巴疾病，癌癥和其他腫瘤，消化系統(tǒng)疾病，心臟與血液疾病，免疫系統(tǒng)疾病，口腔、牙齒疾病，肌肉、骨骼和軟骨疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，生殖相關(guān)疾病等。

1 干細(xì)胞有助腫瘤疾病的診斷與治療

腫瘤是威脅人類生命的主要疾病之一，由于對(duì)其發(fā)生、發(fā)展機(jī)理缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，因此，尚無(wú)徹底根治的有效方法。隨著干細(xì)胞研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)一些腫瘤細(xì)胞與干細(xì)胞的特征非常相似，美國(guó)斯坦福大學(xué)Weissman教授于2001年首次明確提出了腫瘤干細(xì)胞（或稱為癌癥干細(xì)胞，cancer stem cell）的概念[1]。

近幾年腫瘤干細(xì)胞研究得到了更多的關(guān)注，各國(guó)在干細(xì)胞研究規(guī)劃中均對(duì)該領(lǐng)域進(jìn)行了布局。美國(guó)NIH持續(xù)資助腫瘤干細(xì)胞研究，2010—2012財(cái)年，每個(gè)財(cái)年的資助經(jīng)費(fèi)均維持在3000萬(wàn)美元以上。加拿大在2007年還特別建立了癌癥干細(xì)胞協(xié)會(huì)（Cancer Stem Cell Consortium，CSCC），2012年，該協(xié)會(huì)資助開展了一項(xiàng)大規(guī)模腫瘤干細(xì)胞項(xiàng)目，旨在開發(fā)基于腫瘤干細(xì)胞的腫瘤治療方法。

在各國(guó)政策規(guī)劃的大力支持下，相關(guān)研究得以大量開展，主要集中在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，包括識(shí)別腫瘤干細(xì)胞特異性標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤干細(xì)胞的識(shí)別、分離及建系；研究腫瘤干細(xì)胞參與腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。此外，在利用腫瘤干細(xì)胞相關(guān)靶點(diǎn)，開發(fā)新型抗腫瘤藥物及診斷技術(shù)方面，也已經(jīng)開展了少量研究。

（1）腫瘤干細(xì)胞研究有助于了解腫瘤疾病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)理。已在多種實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)了腫瘤干細(xì)胞，并證實(shí)了腫瘤干細(xì)胞與腫瘤疾病發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移之間存在著密切的關(guān)系。因此，對(duì)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行深入探索，將有助于獲得對(duì)腫瘤疾病的系統(tǒng)了解，腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)志物和調(diào)控通路中的關(guān)鍵靶點(diǎn)將可用于新型抗癌藥物的研發(fā)。

目前已陸續(xù)確認(rèn)或發(fā)現(xiàn)一些類型的腫瘤中存在腫瘤干細(xì)胞，且證實(shí)其在相關(guān)腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。2012年8月，同時(shí)在Nature和Science上發(fā)表的3篇文章確認(rèn)了皮膚癌[2]、腸癌[3]和腦癌[4]中腫瘤干細(xì)胞的存在；此后，德國(guó)科學(xué)家確認(rèn)了乳腺癌中存在一類能夠啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的腫瘤干細(xì)胞[5]；美國(guó)科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)了骨癌干細(xì)胞[6]。日本的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)還首次建立了結(jié)腸癌干細(xì)胞的穩(wěn)定細(xì)胞系，為結(jié)腸癌的療法開發(fā)奠定了基礎(chǔ)[7]。

在確認(rèn)了腫瘤干細(xì)胞在多種腫瘤疾病中發(fā)揮作用的基礎(chǔ)上，科研人員進(jìn)一步對(duì)相關(guān)作用機(jī)制進(jìn)行了探索。2012年，瑞士科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤在轉(zhuǎn)移中需要腫瘤干細(xì)胞的參與，而能否成功轉(zhuǎn)移則與其所處的微環(huán)境有關(guān)[8]；荷蘭科研人員還發(fā)現(xiàn)了能夠通過抑制腸干細(xì)胞生長(zhǎng)從而抑制腸腺瘤的基因[9]。

（2）開發(fā)基于腫瘤干細(xì)胞的腫瘤治療技術(shù)?；谀[瘤干細(xì)胞基礎(chǔ)研究取得的成果，科研人員已開始開發(fā)基于腫瘤干細(xì)胞的腫瘤治療技術(shù)，并獲得了初步成果。2012年，美國(guó)科研人員將小鼠腫瘤干細(xì)胞制成腫瘤疫苗，并確認(rèn)了腫瘤干細(xì)胞的免疫原性，能夠刺激小鼠體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤抗體[10]。來自加拿大的科研人員還篩選出一種針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的癌癥治療藥物，通過促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的分化，削弱其自我更新能力，從而抑制腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[11]。此外，一系列靶向腫瘤干細(xì)胞的療法也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。粗略統(tǒng)計(jì)，相關(guān)臨床試驗(yàn)約有200項(xiàng)，其中以針對(duì)白血病干細(xì)胞（leukemia stem cell）的療法居多，占到半數(shù)以上①數(shù)據(jù)來源：美國(guó)ChinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 干細(xì)胞在退行性及代謝性疾病治療中的應(yīng)用

帕金森病等神經(jīng)退行性疾病和糖尿病等代謝性疾病已成為危害人類健康的主要疾病。目前，這類疾病尚無(wú)有效的治愈方法，而只能采取一些控制措施延緩病情的發(fā)展。

這些疾病的病因多為某些功能細(xì)胞發(fā)生病變，無(wú)法發(fā)揮正常功能，如帕金森病為神經(jīng)系統(tǒng)中的某些神經(jīng)細(xì)胞受損而造成，糖尿病則為胰島中的β細(xì)胞發(fā)生功能障礙，無(wú)法正常分泌胰島素所致。理想情況下，替換這些受損的細(xì)胞，使其恢復(fù)正常功能就能夠治愈這些疾病，而干細(xì)胞向組織細(xì)胞分化的潛能恰好能夠滿足這一需求，從而為這些疾病的治療帶來希望。

除了通過干細(xì)胞移植直接用于治療上述疾病外，利用多能干細(xì)胞，尤其是iPSC構(gòu)建疾病模型，用于疾病相關(guān)機(jī)理研究及藥物篩選也是重要的應(yīng)用領(lǐng)域之一，相關(guān)研究有助于解決無(wú)法從患者體內(nèi)獲得足夠細(xì)胞開展病理研究的弊端，尤其是涉及腦部疾病的研究與治療。

（1）通過干細(xì)胞移植治療退行性疾病和代謝性疾病。圍繞干細(xì)胞移植治療神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病，科研人員已開展了一系列嘗試，并在實(shí)驗(yàn)室研究和臨床試驗(yàn)中均獲得了積極的成果。

2011年，美國(guó)科研人員將人類胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為能夠產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，將其移植到大鼠和小鼠的大腦中后，消除了大鼠和小鼠的帕金森病的癥狀[12]；2012、2013年，日本[13]和美國(guó)[14]的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)同樣利用人類胚胎干細(xì)胞制造出能產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元，并證實(shí)在患帕金森病的猴子體內(nèi)能夠發(fā)揮正常功能。在利用干細(xì)胞治療糖尿病方面，2012年，加拿大和美國(guó)的科研人員通過移植人類胚胎干細(xì)胞使小鼠恢復(fù)胰島素的分泌功能[15]；2013年，美國(guó)科學(xué)家利用藥物結(jié)合干細(xì)胞移植實(shí)現(xiàn)了對(duì)小鼠I型糖尿病的治療[16]。

（2）利用iPSC建立疾病模型，研究疾病機(jī)理。在利用iPSC構(gòu)建疾病模型方面，以神經(jīng)退行性疾病的研究最受關(guān)注。2012年，美國(guó)科研人員利用iPSC構(gòu)建出帕金森患者的神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)不同帕金森患者的基因變異位點(diǎn)存在差異[17]；另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)則利用iPSC構(gòu)建出阿爾默茲海默氏癥（AD）的疾病模型，并對(duì)AD的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了觀察[18]。

3 中國(guó)的發(fā)展現(xiàn)狀及未來趨勢(shì)

2013年，我國(guó)“973”計(jì)劃和重大科學(xué)研究計(jì)劃中對(duì)腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行了專項(xiàng)規(guī)劃，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤干細(xì)胞的基礎(chǔ)生物學(xué)研究。中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(xiàng)中也對(duì)相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行了布局，顯示出我國(guó)對(duì)該領(lǐng)域的重視。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2012年發(fā)表腫瘤干細(xì)胞相關(guān)論文近300篇②數(shù)據(jù)來源：SCI數(shù)據(jù)庫(kù)，僅次于美國(guó)位居國(guó)際第2位，顯示出我國(guó)已在該領(lǐng)域具備一定的實(shí)力。2013年，來自中科院動(dòng)物所和北京大學(xué)的科研人員共同揭示了大腸癌轉(zhuǎn)移中癌癥干細(xì)胞的作用機(jī)制，并提供了治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的潛在治療靶點(diǎn)[19]；第三軍醫(yī)大學(xué)的科研人員揭示了肺癌干細(xì)胞自我更新和致瘤潛能維持的信號(hào)機(jī)制[20]。

在腫瘤干細(xì)胞的應(yīng)用研究方面，我國(guó)僅開展了少量腫瘤干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，Clinical Trials數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了由華山醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)，利用膠質(zhì)瘤干細(xì)胞制備針對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的疫苗，目前該試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期。

在神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞研究方面，我國(guó)也取得了一系列突破性成果。2012年，中科院生物物理所的科研人員首次結(jié)合iPSC和基因靶向修飾技術(shù)，揭示了帕金森病神經(jīng)干細(xì)胞隨著衰老過程而發(fā)生的退行性病變，為預(yù)防和治療帕金森病提供了新的潛在靶點(diǎn)[21]。

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