翟靜波 鄭文科 雷 翔 曹紅波 王 輝 商洪才

零膨脹模型在藥品安全性計數(shù)資料分析中的應(yīng)用※

翟靜波 鄭文科 雷 翔 曹紅波 王 輝 商洪才*

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193）

零膨脹模型是一類用于處理存在零膨脹現(xiàn)象計數(shù)資料的統(tǒng)計模型，廣泛應(yīng)用于保險費率厘定、車禍發(fā)生頻次等研究。藥品安全性分析中的計數(shù)資料可能存在零膨脹現(xiàn)象。poisson回歸模型或負(fù)二項回歸模型用于擬合存在零膨脹現(xiàn)象的計數(shù)數(shù)據(jù)可能存在擬合不良的問題。零膨脹模型可能是一類更優(yōu)的替代模型，且已有相關(guān)實例研究報道。將零膨脹模型用于不良事件／反應(yīng)發(fā)生頻次的影響因素分析，可以有效處理數(shù)據(jù)中可能存在的零膨脹現(xiàn)象，對于提高參數(shù)估計精度、探索藥品（特別是中藥注射劑）安全性事件的發(fā)生規(guī)律、識別重要危險因素以及預(yù)測等均具有重要意義。

零膨脹模型；藥品安全性；計數(shù)資料

自從Singh S在1963年首次提出零膨脹模型以來，零膨脹模型得到不斷的改進(jìn)和完善，同時在保險理賠、林火預(yù)測、交通安全預(yù)測等多個領(lǐng)域都得到廣泛應(yīng)用，但是在藥品安全性評價領(lǐng)域的應(yīng)用較少。本文將通過介紹零膨脹模型和藥品安全性計數(shù)數(shù)據(jù)的特點，探討零膨脹模型用于藥品安全性計數(shù)資料分析的可行性。

1 零膨脹模型簡介

在科學(xué)研究的計數(shù)數(shù)據(jù)中常存在大量個體取值為零的現(xiàn)象，相同零值可能表示不同的含義，零值的比例超出了poisson回歸或負(fù)二項回歸等模型的擬合能力，稱為零膨脹現(xiàn)象［1］。零膨脹現(xiàn)象在公共健康領(lǐng)域較為常見［2］。

為了解決計數(shù)數(shù)據(jù)中零膨脹現(xiàn)象導(dǎo)致的模型擬合問題，Lambert（1992）［3］詳細(xì)論述了零膨脹模型。該模型的基本原理是將數(shù)據(jù)分解為全部由數(shù)字零構(gòu)成的數(shù)據(jù)集和服從poisson分布或負(fù)二項分布數(shù)據(jù)集［4］。該模型將事件的發(fā)生看成兩種可能的情況：第一種是假定事件發(fā)生取值只能為0；第二種是假定對應(yīng)事件發(fā)生數(shù)取值為0或正的事件數(shù)，且服從poisson或負(fù)二項分布［3-4］。研究者通過一些特征變量識別和排除全零數(shù)據(jù)集，然后對服從poisson分布或負(fù)二項分布的數(shù)據(jù)集進(jìn)行建模分析［5］。若數(shù)據(jù)的均值與方差基本相等，認(rèn)為屬于等離散，近似服從poisson分布，可以擬合零膨脹泊松回歸模型（zeroinflated poisson regression models，ZIP）；若數(shù)據(jù)的方差明顯大于均值，認(rèn)為屬于過離散，近似服從負(fù)二項分布，可以擬合零膨脹負(fù)二項回歸模型（zero-inflated negative binomial models，ZINB）［5］。

零膨脹模型是對poisson回歸或負(fù)二項回歸模型的改進(jìn)，包括一系列模型，在處理存在零膨脹、個體聚集性等現(xiàn)象的大樣本、低發(fā)生率數(shù)據(jù)方面優(yōu)于poisson回歸或負(fù)二項回歸模型。

2 零膨脹模型的應(yīng)用現(xiàn)狀

零膨脹模型廣泛應(yīng)用于小概率事件發(fā)生頻次影響因素或預(yù)測研究，例如：Jiang X等［6］采用零膨脹模型評估車禍碰撞傷害的危險因素；Kilic D等［7］將零膨脹負(fù)二項回歸模型用于煙草消耗與性別之間的關(guān)系研究；項氏［2］用零膨脹poisson回歸模型擬合汽車保險索賠頻率數(shù)據(jù)并對變量選擇和參數(shù)估計進(jìn)行比較；王氏［8］使用零膨脹模型進(jìn)行避孕知情選擇對中國人工流產(chǎn)的影響研究，結(jié)果表明零膨脹模型的擬合曲線比poisson回歸和負(fù)二項回歸模型更逼近真實觀測值的分布。

研究者還將零膨脹模型用于療效評價，例如：Lu CY等［9］采用零膨脹模型評估治療時期對療效的影響；Haroon N等［10］使用零膨脹負(fù)二項回歸模型評價腫瘤壞死因子抑制劑對強(qiáng)直性脊柱炎患者進(jìn)展性脊柱損害的療效；Ritter AV等［11］將零膨脹負(fù)二項回歸模型用于木糖醇防治齲齒的療效評價。

3 藥品臨床安全性評價中計數(shù)資料特點 常用分析方法及不足

藥品臨床安全性評價中的計數(shù)資料主要指不良事件或不良反應(yīng)的計數(shù)資料。分析內(nèi)容常包括發(fā)生率、發(fā)生頻次、影響因素分析等。其中，不良事件或不良反應(yīng)的發(fā)生頻次數(shù)據(jù)分析非常重要。有研究表明，在公共衛(wèi)生規(guī)劃和質(zhì)量管理規(guī)劃評估領(lǐng)域中，不良反應(yīng)發(fā)生頻次研究更為重要［12］。

當(dāng)臨床研究進(jìn)入Ⅲ、Ⅳ期之后，不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次數(shù)據(jù)具有樣本量大、發(fā)生率低、多次重復(fù)發(fā)生且相互獨立、多種混雜因素干擾等特點。同時，不良事件或不良反應(yīng)計數(shù)數(shù)據(jù)屬于公共健康領(lǐng)域的計數(shù)資料，該類計數(shù)資料的特點決定其可能存在零膨脹現(xiàn)象。

目前，研究者常假設(shè)不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次數(shù)據(jù)服從poisson分布或負(fù)二項分布，通過擬合poisson回歸或負(fù)二項回歸模型進(jìn)行影響因素分析。但是，許多研究表明，poisson回歸或負(fù)二項回歸模型并非不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次影響因素分析的最優(yōu)模型。李嬋娟等［13］研究表明，poisson回歸模型過低估計不良事件頻次為“零”的發(fā)生，過高估計不良事件頻次為“1”、“2”的發(fā)生。在處理個體聚集性現(xiàn)象時，負(fù)二項回歸模型優(yōu)于泊松回歸模型，但是也存在事件分布偏離負(fù)二項分布的現(xiàn)象。Khokan C Sikdar等［14］研究表明，老年住院患者不良反應(yīng)發(fā)生頻次影響因素的建模中，ZIP和ZINP模型的擬合效果要優(yōu)于poisson和負(fù)二項模型。

模型應(yīng)用條件與數(shù)據(jù)特點的不匹配是模型擬合不良的一個重要原因。Poisson回歸模型和負(fù)二項回歸模型在擬合過程中未考慮數(shù)據(jù)中可能存在的零膨脹現(xiàn)象，可能是藥品不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次影響因素的poisson回歸和負(fù)二項回歸模型擬合不良的重要原因。識別和控制不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次數(shù)據(jù)中可能存在的零膨脹現(xiàn)象對于改善模型擬合效果具有重要意義。零膨脹模型可能是更優(yōu)的一類替代模型。

4 零膨脹模型在藥品安全性評價中的應(yīng)用現(xiàn)狀

零膨脹模型的特點決定了其非常適合用于不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次數(shù)據(jù)的分析。為了解零膨脹模型在藥品安全性評價領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀，本文以CNKI、CBM、Pubmed、SCI Expanded數(shù)據(jù)庫為檢索庫，adverse event（s）、adverse drug reaction（s）、zero-inflated為主題詞，時間設(shè)定為截止到2013年10月15日，經(jīng)計算機(jī)檢索和人工核查，共檢索到3篇相關(guān)文獻(xiàn)［14-16］，均被SCI收錄。最早1篇由C.E.Rose等［15］發(fā)表于2006年，內(nèi)容為零膨脹模型和Hurdle模型用于疫苗不良事件計數(shù)資料建模的研究。SCI Expanded數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果表明，截止到2013年10月15日，該文已被引用44次。A.L.Baughman等［16］于2007年發(fā)表了1篇文章，對Rose在2006年發(fā)表的這篇文章進(jìn)行了更深入的研究。Khokan C Sikdar等［14］在2012年發(fā)表的老年住院患者不良反應(yīng)發(fā)生頻次影響因素研究采用了零膨脹模型。

盡管目前相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量有限，但是這些研究表明，零膨脹模型用于藥品不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次影響因素分析具有一定的可行性且優(yōu)于poisson回歸模型和負(fù)二項回歸模型。

5 結(jié)論

綜上所述，將零膨脹模型用于不良事件或不良反應(yīng)發(fā)生頻次的影響因素建模，是處理數(shù)據(jù)中可能存在的零膨脹現(xiàn)象、個體聚集性等問題的重要統(tǒng)計分析方法，對于提高參數(shù)估計精度、探索藥品不良事件、不良反應(yīng)及其他安全性事件的發(fā)生規(guī)律、識別重要危險因素以及預(yù)測等均具有重要意義。

中藥（特別是中藥注射劑）的臨床安全性是社會關(guān)注焦點。2012年5月，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布的2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告［17］中指出，中藥注射劑依然是中藥制劑的主要風(fēng)險。中藥上市后臨床安全性急需大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床安全性再評價研究進(jìn)行論證?？紤]到poisson回歸模型和負(fù)二項回歸模型處理存在零膨脹現(xiàn)象計數(shù)數(shù)據(jù)的不足，將零膨脹模型用于中藥上市后臨床安全性計數(shù)資料的分析，可在豐富中藥上市后安全性再評價分析方法的同時，為提高中藥臨床安全性研究質(zhì)量和證據(jù)強(qiáng)度提供依據(jù)。

［1］王婷，曾平．ZIP模型在臨床研究中的應(yīng)用及SAS實現(xiàn)［J］．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2011，28（6）：670-673．

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［3］田嬌妮，劉桂芬，張軍鋒．多水平零膨脹計數(shù)模型在骨關(guān)節(jié)疼痛影響因素中的應(yīng)用研究［J］．中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2012，29（1）：44-46．

［4］徐濤．零頻數(shù)過多資料的統(tǒng)計學(xué)模型應(yīng)用研究-亞健康狀態(tài)研究中的應(yīng)用［D］．北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2011：17-18．

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［17］2011年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告．http：／／www．sda．gov．cn／WS01／CL0078／72193．html．

Application of Zero-inflated Models in Drug Safety Analysis of Count Data

Zhai Jingbo Zheng Wenke Lei Xiang Cao Hongbo Wang Hui Shang Hongcai?
(Tianjin University of TCM,Tianjin,300193,China)

Abastact：Zero-inflated model is a statistical model for handling zero-inflated count data．It's widely used in modeling insurance data，investigating the influence of curbs on single-vehicle crash injury severity and so on．Zero-inflated phenomenon may existed in drug safety analysis of count data．There is the problem of poor fit in modeling zero-inflated count data by poisson regression or negative binomial regression model．Zero-inflated model may be a better alternative and the related examples have been reported．The zero-inflated models could be used to model adverse events or adverse reactions count data．It consider the zero-inflated phenomenon and Improve accuracy of parameter estimation．There is great significance in exploring drugs（especially traditional Chinese medicine injections）security events occurrence，identifing important risk factors and so on．

Zero-inflated model；Drug safety；Count data

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.21.116

1672-2779（2013）-21-0164-02

吳義紅

2013-07-08）

國家自然科學(xué)基金［No：81303093］；“十二五”重大新藥創(chuàng)制項目［No：2011ZX09304］

*通訊作者