蔡順彬

膽汁酸的鎮(zhèn)咳機(jī)制及藥理研究

蔡順彬

早在中國古代，動物膽汁就已被作為一種鎮(zhèn)咳藥物使用，近一個世紀(jì)以來，醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域有關(guān)于動物膽汁的研究越來越多，人們已經(jīng)從原本對動物膽汁的鎮(zhèn)咳效果研究逐漸深化到尋找動物膽汁中真正起到鎮(zhèn)咳作用的有效物質(zhì)。一系列國內(nèi)外的研究者發(fā)現(xiàn)，膽汁酸是動物膽汁中含量最高的物質(zhì)，而且動物膽汁的鎮(zhèn)咳藥效在很大程度上與膽汁酸有關(guān)。本文以前人的一些研究為基礎(chǔ)，更進(jìn)一步地去探討膽汁酸的具體鎮(zhèn)咳機(jī)制與藥理作用。

膽汁酸；鎮(zhèn)咳藥物；神經(jīng)遞質(zhì)；藥理作用

咳嗽是人們在生活中經(jīng)常會遇到的一種機(jī)體保護(hù)性反射動作。其本身并非屬于疾病，在正常情況下，咳嗽是有利于身體的健康，能夠幫助人們排除呼吸道內(nèi)的異物，清潔呼吸道，利于排痰。然而頻繁的咳嗽或十分劇烈的咳嗽則往往會與某些疾病有關(guān)，不利于人們的身體健康，這種咳嗽需要及時對癥下藥進(jìn)行治療[1]。非正常的咳嗽現(xiàn)象根據(jù)其引發(fā)原因可以分為急性咳嗽、亞急性咳嗽、慢性咳嗽。引發(fā)非正?？人缘牟∫蚨喾N，如急性鼻竇炎、急性支氣管炎、肺炎、肺結(jié)核等都可以導(dǎo)致患者頻繁咳嗽或劇烈咳嗽。

咳嗽是機(jī)體的一種防御性反射活動，是機(jī)體的呼吸系統(tǒng)受到刺激時為了將呼吸道內(nèi)吸入的微粒、氣體和一些有害刺激物排出體外的一種基于復(fù)雜的神經(jīng)生理反射以維持正常呼吸道功能的機(jī)體復(fù)雜活動。這一過程主要依賴于三個重要感覺感受器，即快適應(yīng)感受器（RAR）、無髓鞘支氣管肺C-纖維和有髓鞘Aδ纖維。

在研究膽汁酸的鎮(zhèn)咳機(jī)理之前，先了解一下如今的鎮(zhèn)咳藥物的作用機(jī)理，以便更好地了解膽汁酸的鎮(zhèn)咳機(jī)理。咳嗽反射是一種由咳嗽中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)共同組成的防御性反射。因此，許多的咳嗽藥物根據(jù)其抑制機(jī)理可分為三大類：中樞性鎮(zhèn)咳藥、外周性鎮(zhèn)咳藥、鎮(zhèn)咳祛痰復(fù)方制劑。中樞性鎮(zhèn)咳藥物則又可分為兩類，即麻醉性和非麻醉性中樞鎮(zhèn)咳藥物。這類藥物主要抑制咳嗽的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而緩解咳嗽；外周性鎮(zhèn)咳藥物主要抑制咳嗽的外周神經(jīng)系統(tǒng)部分，以緩解咳嗽；鎮(zhèn)咳祛痰復(fù)方制劑的藥理研究目前尚并不詳盡，只能確定鎮(zhèn)咳機(jī)理可能與復(fù)方中的一些有效成分有密切關(guān)系[2]。

近年來國內(nèi)外許多研究人員都做了關(guān)于鎮(zhèn)咳藥物開發(fā)的研究。膽汁酸則是在鎮(zhèn)咳藥物的開發(fā)過程中，發(fā)現(xiàn)的一種具有一定鎮(zhèn)咳功能的有效藥物成分。許多研究對膽汁酸具有鎮(zhèn)咳功能也有一定的報(bào)導(dǎo)。李澤浩[3]利用提取膽紅素后的豬膽汁廢液所制備的豬膽汁酸，去治療受到SO2誘導(dǎo)咳嗽的正常NIH系小白鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受豬膽汁酸治療的小白鼠的咳嗽現(xiàn)象有所抑制，主要表現(xiàn)為誘發(fā)咳嗽潛伏期加長，咳嗽的頻率降低。李沙和石朝周[4]則更進(jìn)一步地研究合成了六種?；撬崮懼徕c，分別用這六種?；撬崮懼徕c進(jìn)行了鎮(zhèn)咳效果的研究，通過研究表明與已經(jīng)證實(shí)具有鎮(zhèn)咳效用的鵝去氧膽酸鈉、豬去氧膽酸鈉一樣，?；撬崮懼徕c也具有鎮(zhèn)咳效果，而且不同構(gòu)型的?；撬崮懼徕c的鎮(zhèn)咳效果強(qiáng)度則不盡相同。梅和珊等[5]采用將?；敲撗跄懰徕c及其對照藥物灌胃給藥，以觀察?；敲撗跄懰徕c對氨水引咳小鼠的鎮(zhèn)咳作用。通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，?；敲撗跄懰徕c能夠明顯抑制由于氨水刺激所引發(fā)的小鼠咳嗽癥狀，而且牛磺脫氧膽酸鈉還可以明顯地抑制二甲苯所導(dǎo)致的小鼠炎癥反應(yīng)。

大部分的鎮(zhèn)咳藥物的藥理作用主要是在于其能夠抑制咳嗽反射中某一重要過程從而抑制咳嗽反射，以達(dá)到鎮(zhèn)咳的效果。目前研究結(jié)果表明許多鎮(zhèn)咳藥物的鎮(zhèn)咳作用均是通過作用于某些神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞以起到鎮(zhèn)咳效果。中樞性神經(jīng)遞質(zhì)根據(jù)其分子結(jié)構(gòu)的不同主要可分為膽堿類遞質(zhì)、單胺類遞質(zhì)、氨基酸類遞質(zhì)以及肽類遞質(zhì)。其中膽堿類遞質(zhì)主要于運(yùn)動神經(jīng)信號傳遞有關(guān)，而單胺類遞質(zhì)以及膽堿類遞質(zhì)則與大腦皮層活動有密切關(guān)系[6]。許多中樞性鎮(zhèn)咳藥物的作用機(jī)理均與5-羥色胺密切相關(guān)，如目前廣泛應(yīng)用于臨床上的鎮(zhèn)咳藥物氫溴酸右美沙芬，其鎮(zhèn)咳作用主要是通過與突觸后膜上的5-羥色胺受體結(jié)合以促進(jìn)腦部5-羥色胺釋放，從而抑制咳嗽。

因此，許多學(xué)者認(rèn)為膽汁酸很有可能也是通過與5-羥色胺受體作用，從而促進(jìn)腦部5-羥色胺的釋放，以達(dá)到鎮(zhèn)咳作用的。張久亮[7]采用RP-HPLC-FLD法，用氫溴酸右美沙芬作為陽性對照，以磷酸可待因作為陰性對照，對五種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量進(jìn)行檢測。結(jié)果表明，用氫溴酸右美沙芬能夠明顯增加5-羥色胺的釋放量，然而膽汁酸脂以及陰性對照磷酸可待因?qū)?-羥色胺的釋放量均無明顯影響。這就表明膽汁酸的鎮(zhèn)咳作用與5-羥色胺無關(guān)，排除了膽汁酸的鎮(zhèn)咳作用機(jī)理是依賴于促進(jìn)5-羥色胺的釋放量這一猜測。

除了5-羥色胺以外，阿片受體則是許多鎮(zhèn)咳藥物的另一作用位點(diǎn)。目前公認(rèn)的具有最強(qiáng)鎮(zhèn)咳效果的鎮(zhèn)咳藥物磷酸可待因即是通過這一途徑起到鎮(zhèn)咳效果。張久亮[7]同樣也對這種猜測進(jìn)行了檢驗(yàn)。其采用非選擇性阿片受體拮抗劑納諾酮對實(shí)驗(yàn)小鼠進(jìn)行處理后，發(fā)現(xiàn)磷酸可待因和膽汁酸的鎮(zhèn)咳效果明顯下降，這就表明膽汁酸的鎮(zhèn)咳機(jī)制與阿片受體有關(guān)[8]。

通過以上研究表明，膽汁酸是中樞阿片受體的激動劑，通過激動阿片受體，再通過G蛋白偶聯(lián)機(jī)制以抑制AC，從而抑制鈣離子的內(nèi)流，促進(jìn)鉀離子外流，致使突觸后膜超極化抑制有關(guān)咳嗽神經(jīng)發(fā)射中的信號傳遞以起到鎮(zhèn)咳的作用。然而膽汁酸具體是通過與哪種類型的阿片受體作用以起到鎮(zhèn)咳作用目前尚沒有研究，不過有研究表明，膽汁酸具有抗炎活性能夠抑制細(xì)菌生長，這也有助于抑制咳嗽。

[1] 樸日陽,劉百里,計(jì)志忠,等.3-異丙基、3-正戊基環(huán)戊二酮-1,2Mannich堿衍生物的合成及其抗癌活性[J].中國藥物化學(xué)雜志,1998(02).

[2] 姚偉星,夏國瑾,鄭泉,等.粉防己堿對犬缺血心肌的保護(hù)作用[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),1995(9).

[3] 李澤浩.豬膽汁酸的藥理作用研究Ⅱ—豬膽汁酸鎮(zhèn)咳作用的初步觀察[J].杭州師范學(xué)院學(xué)報(bào),1992(06).

[4] 李沙,石朝周.?；悄懼徕c的合成及其鎮(zhèn)咳、祛痰作用比較[J].同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1999,28(2).

[5] 梅和珊,石朝周,彭紅.?；敲撗跄懰徕c鎮(zhèn)咳祛痰抗炎作用的研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1999(06).

[6] 國家食品藥品管理局.化學(xué)藥物急性毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則[S].北京：2005.

[7] 張久亮.膽汁酸浙貝乙素酯的合成、藥理作用及鎮(zhèn)咳機(jī)制的研究[J].華中科技大學(xué),2009.

[8] 何秀玲,關(guān)紅,李培鋒.?；蛆Z去氧膽酸研究進(jìn)展[J].畜牧與飼料科學(xué),2008(3).

R974+.2

A

1673-5846（2013）01-0037-02

湖南省懷化市第四人民醫(yī)院，湖南懷化 418000

蔡順彬（1980-），湖南懷化人，研究方向：臨床藥理。