3種新型長(zhǎng)效胰島素類似物

趙 騰 肖擁軍 曹春來(lái) 彭 韙▲

1.遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)/貴州省免疫學(xué)研究生教育創(chuàng)新基地，廣東珠海 519041；2.珠海聯(lián)邦制藥有限公司，廣東珠海 519041

目前我國(guó)有9 240萬(wàn)成人糖尿病患者，可能已經(jīng)成為全球糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家[1]，且血糖控制情況較差，整體達(dá)標(biāo)率（HbA1c≤6.5%）僅約為26.8%[2]。理想的長(zhǎng)效胰島素應(yīng)能模擬正常人胰島素的基礎(chǔ)分泌，在注射后持續(xù)少量的釋放。目前主要的3種長(zhǎng)效胰島素甘精胰島素（glargine）、地特胰島素（detemir）和德谷胰島素（degludec）有許多相似之處：如均有基因工程產(chǎn)生，藥效均可持續(xù)24 h且無(wú)明顯的波峰和波谷，均能模擬基礎(chǔ)胰島素分泌，但它們?cè)诜肿咏Y(jié)構(gòu)、作用機(jī)制和臨床使用上又各不相同。

1 分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

1.1 甘精胰島素

甘精胰島素由Aventis公司研發(fā)，于2000年在美國(guó)和歐洲上市，批準(zhǔn)治療1、2型糖尿病[3]。甘精胰島素是用甘氨酸替換人胰島素A鏈第21位的門冬氨酸，并在B鏈羧基末端增加了2個(gè)精氨酸。

其長(zhǎng)效作用機(jī)制主要是：A鏈替換的甘氨酸能更加穩(wěn)定地結(jié)合六聚體，當(dāng)注射入皮下組織后溶解度降低，產(chǎn)生沉淀、吸收緩慢，相當(dāng)于基礎(chǔ)胰島素的無(wú)峰值分泌，能夠發(fā)揮其長(zhǎng)效降糖作用，同時(shí)在制劑中添加的鋅離子也可延長(zhǎng)其作用時(shí)間；B鏈羧基末端的改變使甘精胰島素的等電點(diǎn)變?yōu)閜H6.7，當(dāng)其注射入皮下組織的中性環(huán)境中后，形成微沉淀物可使其吸收、分解和作用時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)[4]。

1.2 地特胰島素

地特胰島素由Novo Nordisk公司研發(fā)，于2004年在歐洲上市，批準(zhǔn)治療2型糖尿病。地特胰島素是在人胰島素的基礎(chǔ)上，將B30位的蘇氨酸去除，在B29位的賴氨酸上增加一個(gè)肉豆蔻酸側(cè)鏈組成[5]。

其長(zhǎng)效作用機(jī)制主要是：一方面，當(dāng)?shù)靥匾葝u素在注射入皮下組織后，該肉豆蔻酸側(cè)鏈能加快其形成六聚體的速度并使其在皮下組織的擴(kuò)散和吸收速度減慢；另一方面，當(dāng)其進(jìn)入外周血液循環(huán)后，可高密度地與白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合（98%～99%）[6]，進(jìn)一步減緩其向靶組織和血液循環(huán)擴(kuò)散的速度[7]，從而發(fā)揮其長(zhǎng)效降糖作用。

1.3 德谷胰島素

德谷胰島素由Novo Nordisk公司研發(fā)，于2012年10月在日本上市，批準(zhǔn)治療1、2型糖尿病。德谷胰島素是在人胰島素的基礎(chǔ)上，去掉B30位的蘇氨酸，通過(guò)1個(gè)L-γ-谷氨酸連接子，將1個(gè)16碳脂肪二酸連接B29位賴氨酸上獲得的一種超長(zhǎng)效的基礎(chǔ)胰島素類似物[8]。這種獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使其在注射前以穩(wěn)定的可溶性、雙六聚體形式存在于制劑中。

其長(zhǎng)效作用機(jī)制主要是：皮下注射后，隨著制劑中苯酚的迅速?gòu)浬?，德谷胰島素通過(guò)脂肪二酸側(cè)鏈自我聚集形成多六聚體，并于注射部位形成儲(chǔ)存庫(kù)，穩(wěn)定、持久地發(fā)揮其降糖作用；此后，鋅離子逐漸分散、多六聚體緩慢解離釋放出單體通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入血液循環(huán)，添加的脂肪二酸側(cè)鏈與血漿白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合，進(jìn)一步減緩其向靶組織和血液循環(huán)擴(kuò)散的速度，以發(fā)揮其長(zhǎng)效降糖作用[9]。

2 生產(chǎn)工藝

它們都是通過(guò)基因工程產(chǎn)生胰島素前體，并經(jīng)過(guò)后期的蛋白修飾產(chǎn)生的，但它們的生產(chǎn)菌種和蛋白修飾過(guò)程又各不相同。

2.1 甘精胰島素

甘精胰島素是由非致病的大腸埃希菌細(xì)胞分泌表達(dá)重組甘精胰島素前體，然后恢復(fù)其蛋白活性，蛋白酶酶切A、B鏈之間的C肽，經(jīng)純化等后期工藝產(chǎn)生的[10]。

2.2 地特胰島素

地特胰島素是由釀酒酵母分泌表達(dá)重組地特胰島素前體，經(jīng)酶切和14碳脂肪酸的化學(xué)修飾后獲得正確構(gòu)象的地特胰島素[11]。

2.3 德谷胰島素

德谷胰島素也由畢赤酵母分泌表達(dá)重組德谷胰島素前體，經(jīng)酶切和后期的化學(xué)修飾得到正確構(gòu)象的德谷胰島素。

3 臨床使用情況

3.1 甘精胰島素

3.1.1 藥效學(xué)特性 一項(xiàng)甘精胰島素和NPH（精蛋白鋅胰島素）的吸收對(duì)比研究表明，甘精胰島素24 h內(nèi)吸收平穩(wěn)，無(wú)峰值出現(xiàn)，NPH吸收峰出現(xiàn)在4 h左右[12]。與NPH相比，甘精胰島素對(duì)代謝的影響更低，作用持久且更加平穩(wěn)。

3.1.2 臨床作用及安全性 多種臨床試驗(yàn)表明甘精胰島素可長(zhǎng)效平穩(wěn)的控制1型和2型糖尿病患者的血糖，且與NPH相比較，低血糖發(fā)生率更低，總胰島素用量較小，空腹血糖水平也下降更多[13]。此外Fiallo-Scharer等[14]在對(duì)一項(xiàng)兒童的試驗(yàn)中表明，分別使用混合甘精胰島素和速效胰島素類似物及甘精胰島素治療6個(gè)月后，HbA1c水平分別為（8.54±1.10）%和（8.61±1.14）%，血糖值波動(dòng)范圍以及低血糖和糖尿病酮癥酸中毒事件發(fā)生率也無(wú)明顯差異；Graves等[15]在對(duì)妊娠糖尿病患者使用甘精胰島素控制血糖時(shí)，所有婦女均能成功生產(chǎn)且嬰兒均無(wú)低血糖現(xiàn)象，該研究表明，甘精胰島素可用于妊娠糖尿病。

3.2 地特胰島素

3.2.1 藥效學(xué)特性 地特胰島素注射入糖尿病患者體內(nèi)后能保持24 h穩(wěn)定一致的代謝特性，其有效持續(xù)時(shí)間是與劑量相關(guān)的，與NPH相似的使用劑量，可獲得于其相當(dāng)?shù)慕堤切Ч?，但其作用時(shí)間更長(zhǎng)，藥效更加平穩(wěn)持久[16]。

3.2.2 臨床應(yīng)用及安全性 Hermansen等[17]對(duì)2型糖尿病患者做了為期26周的地特胰島素和低精蛋白鋅胰島素隨機(jī)平行治療。與使用低精蛋白鋅胰島素相比，使用地特胰島素患者的全部和夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)分別降低47%和55%。使用地特胰島素和低精蛋白鋅胰島素平均體重分別增加1.2 kg和2.8 kg。McAdam-Marx等[18]對(duì)12 136例1型和2型糖尿病患者研究表明，使用地特胰島素和甘精胰島素HbA1c水平無(wú)顯著性差異（P＞0.05），其體重減少更少。目前關(guān)于地特胰島素的臨床試驗(yàn)均表明地特胰島素可提供穩(wěn)定的控制血糖，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、減少個(gè)體變異，且其體重質(zhì)量控制優(yōu)勢(shì)較甘精胰島素更強(qiáng)。

3.3 德谷胰島素

3.3.1 藥效學(xué)特性 德谷胰島素在注射入糖尿病患者體內(nèi)后其藥效學(xué)曲線在24 h內(nèi)保持平穩(wěn)，波動(dòng)很小[19]，于甘精胰島素相比較，其個(gè)體內(nèi)藥效學(xué)變異性更低。

3.3.2 臨床應(yīng)用及安全性 Zinman等[20]分別使用甘精胰島素和德谷胰島素對(duì)口服降糖藥控制不佳且未用過(guò)胰島素治療的T2DM患者治療。16周后，德谷胰島素和甘精胰島素的HbA1c水平[（7.4±1.0）%、（7.2±0.9）%]和HbA1c距基線的下降值[（1.3±1.1）%、（1.5±1.1）%]相似。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)德谷胰島素和甘精胰島素的FPG距基線的下降值[（3.6±3.3）mmol/L、（3.4±2.9）mmol/L]差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外德谷胰島素組發(fā)生低血糖的患者比例顯著低于甘精胰島素組（P＜0.05）。表明在控制血糖方面，德谷胰島素與甘精胰島素相當(dāng)，其安全性較后者更佳。

4 小結(jié)

甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素和NPH相比，作用時(shí)間更長(zhǎng)，且安全性更高，低血糖發(fā)生率更低。目前，尚未有有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明地特胰島素和德谷胰島素控制血糖的能力比甘精胰島素更強(qiáng)，但已有實(shí)驗(yàn)表明前二者的變異性和安全性較后者更佳。目前，3種長(zhǎng)效胰島素類似物均可替代NPH，但還需對(duì)它們控制血糖的能力、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)等性質(zhì)進(jìn)行更多的研究。

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