硒及其化合物的研究現(xiàn)狀與應用

方怡寬

【摘要】硒是動物必需的微量元素，在自然界分布廣泛，用途較多，在動物生命活動中起著重要作用。硒的化合物是以在生物學的研究為主，在藥學上也有著重要的研究。

【關鍵詞】硒，有機硒藥物，生物學，臨床

1.研究背景

1817年瑞典化學家Berzelius發(fā)現(xiàn)了元素硒，硒在自然界中含量排行第十七位，硒不僅是人體及一些動物必需的微量元素， 而且對人體及動物有許多的有益功能。自1957年Se的營養(yǎng)作用被證實后，人們對Se在人畜體內的生物學作用進行了廣泛深入的研究。利用硒獨特的化學和生物化學性質來開發(fā)新型藥物是當今化學、生物及相關交叉學科的研究熱點。迄今，研究者合成了大量具有生物活性的有機硒化合物，如含硒芳香雜環(huán)化合物、二硒醚、有機硒烷化劑、氨基硒脲及硒氰等幾類。其中，具有抗氧化活性的藥物依布硒啉（Ebselen）已進入三期臨床研究[1]。有關硒的生理功能及其生物學作用機制的研究不斷有新的進展，我國研究人員從20世紀60年代起就開始了硒缺乏與克山病關系的研究， 并取得了舉世矚目的成果。近幾年來，隨著硒及其化合物分子水平的研究，對硒蛋白特別是硒酶和其它硒化合物生理功能有新的認識，這些研究結果揭示了硒與人類的健康密切相關。

2.研究方向

硒具有調節(jié)谷胱甘肽過氧化物酶活性，介入某些致癌物的代謝，促進DNA的損傷修復等作用[2]，因此表現(xiàn)出廣泛的生理活性，具有臨床應用前景。硒具有三個方面的特性：①是人和哺乳動物必需的微量元素；②存在于13種以上酶中；③作為第21種氨基酸的硒代半胱氨酸，可以UGA作為密碼子共翻譯入蛋白質中。大量的研究資料表明硒具有廣泛的生物學作用，在超營養(yǎng)水平時，其具有阻止多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用（化學預防/抗癌作用），這種作用已被大量的流行病學調查、實驗研究和臨床干預試驗所證實。但事物總有兩面性，如大量和長時間攝入硒化合物則會引起中毒反應。大量的流行病學、臨床前和臨床干預研究的結果都確證了硒化合物在腫瘤的防治上所扮演的重要角色[3]。因此利用硒獨特的化學和生物化學性質來開發(fā)新型藥物是當今化學、生物及相關交叉學科的研究熱點。

3硒及其化合物的研究和應用

3.1有機硒藥物在藥物學的研究和應用

3.1.1有機硒藥物抗氧化作用

谷胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）是一種含硒蛋白，它能使有害的過氧化物（ROOH）及雙氧水還原成無害的羥基化合物和水，保護細胞膜等的結構和功能不受過氧化物的干擾和損傷。由于分子氧在生物體內轉化為水的同時還不可避免地產生過氧化物，進一步觸發(fā)自由基連鎖反應，GSH-Px能阻止類脂質過氧化反應的發(fā)生，故具有抗氧化作用。

谷胱甘肽過氧化物酶、磷脂氫過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶和過氧化氫酶等含硒酶家族的成員，均具有抗氧化作用。上述酶可控制引起蛋白質、細胞和細胞器膜及DNA損傷的過氧化氫和氧自由基的水平，從而起到抑制腫瘤發(fā)生的作用。

1984年Muller等發(fā)現(xiàn)Ebselen能明顯地延長VC/ADP-Fe2+誘導的大鼠微粒體脂質過氧化產物的生成時間。

Hayashi等也發(fā)現(xiàn)Ebselen明顯抑制（NAD-PH/ADP-Fe3+）或VcADP-Fe2+誘導的大鼠微粒體脂質過氧化作用，其IC50分別為3.2和？滋1.6M。

1986年Fischer等發(fā)現(xiàn)雙（鄰胺甲?；交┒锞哂酗@著的抗氧化活性，并優(yōu)于Ebselen。

1996年消穎歆等發(fā)現(xiàn)另外一些Ebselen類似物對（Fe2+cys）誘導的大鼠微粒體脂質過氧化的抑制作用與Ebselen相當。

3.1.2有機硒藥物抗炎作用

Satayhi等發(fā)現(xiàn)Ebselen能夠抑制S-脂氧酶，對VCF致大鼠足水腫ED50為56mg·Kg- 1。

Parham等合成了一系列Ebselen類似物并進行了抗炎活性篩選，結果表明，在Ebselen的2位苯環(huán)上入鹵素，抗炎活性顯著下降，7位上除引入硝基外抗炎活性均下降，7-硝基取代物的抗炎活性與Ebselen相當。2位苯環(huán)替換為烷基后毒性上升，2位苯環(huán)替換為3-吡啶基時，其抗炎活性高于 Ebselen，抑制VCF致大鼠足水腫和佐劑關節(jié)炎的ED50分別為19.8mg·Kg-1和46mg·Kg-1，其毒性（LD5 0>4640mg·Kg-1，小鼠）與Ebselen相當。

3.1.3有機硒藥物抗癌防癌作用

硒化合物可通過細胞毒作用和誘導細胞凋亡[7]的方式直接影響腫瘤細胞[6]。硒化合物在高濃度時對癌細胞有直接的細胞毒作用，會損傷細胞的結構、導致膜的崩解，從而殺傷或殺死癌細胞。硒的某些化合物有誘導腫瘤細胞程序性死亡（即凋亡）的作用。例如，能形成甲基硒離子的硒化合物，在一定濃度下可誘導腫瘤細胞凋亡。硒的化學預防作用需在飲食中補充超營養(yǎng)水平的硒，且需不斷的補充以維持具有反應活性硒離子的代謝水平，從而不斷的使更多的敏感癌細胞產生氧化應激和發(fā)生凋亡，硒之所以可能發(fā)揮化學預防作用，是因為癌細胞和正常細胞對硒誘導凋亡的敏感性不同。

許多致癌物是通過誘發(fā)細胞的DNA突變而致癌的，它可能：①通過直接與致癌物結合而阻止其連接到DNA上；②硒通過形成活化的硒代謝產物與致癌物結合使其轉化為無致癌性的物質；③通過增加致癌物誘發(fā)DNA鏈斷裂的修復功能，從而減輕致癌物對DNA的損傷作用。

另外補充充足的硒可提高肝Phase 1 and Phase 2 xenobiotic酶（致癌物代謝和解毒作用有關），一些研究發(fā)現(xiàn)補充硒可提高肝酶、混合功能的氧化酶（hydroxylating enzyme）或細胞色素P450等修飾致癌物的酶的作用，從而加速致癌物的排出和阻止致癌物連接到DNA上[7]?？偠灾?，硒可能通過影響致癌物的代謝，阻止其對細胞遺傳物質的損傷，發(fā)揮其抗癌作用。

3.2硒及其化合物在生物學的研究和應用

3.2.1硒化合物對生物活性的影響作用

不同的研究均指出，元素Se、無機Se鹽以及來自動植物中的有機Se有相同或相近的生物學作用，但不同來源的Se，其吸收與作用程度并不完全一致。亞硒酸鈉的吸收為100%，以五種5種動植物為例的吸收率分別為大麥104%、燕麥99%、小麥123%、肉類69%及魚粉107%，以亞硒酸鈉提高全血GSH-Px活力為100% ，則上述5種Se（按順序）分別為85%、41%、81%、25%及54%。顯然，就提高GSH-Px活力而言，無機硒最好，糧食硒次之，動物性食品及飼料硒再次之。

3.2.2硒對生物細胞結構

趙君庸[10]指出，Se可普遍地刺激心、肝、肌、肺、胰及腎線粒體Ca的攝入，此外，Se還顯著地刺激心肌線粒體的吸收能力。李生廣[11]比較了補Se前后T-2毒素對軟骨細胞超微結構與功能的影響，發(fā)現(xiàn)不加Se時，0.01mg/kgT-2毒素可引起離體雞胚軟骨細胞外基質膠元微原纖維和膜質P面膜內蛋白顆粒明顯減少，線粒體膜，細胞色素C氧化酶活力及H+-ATP酶活力下降，補1mg/kgSe后，膠元微原纖維和質膜內蛋白粒子不再減少，細胞色素C氧化酶及H+-ATP活力下降幅度明顯減少，表明Se可顯著拮抗T-2毒素引起的軟骨細胞超微結構和功能的改變。

3.2.3動物的補硒方式

已推廣的補Se方式，人有口服亞硒酸鈉片、食鹽加Se、高Se酵母等；動物則因飼養(yǎng)方式不同有別。舍飼動物主要是日糧中加亞硒酸鈉，放牧動物主要是舔食含Se鹽，或定期注射Se鹽，上述方法在使用中均存在著這樣或那樣的問題，為此，人們在補Se方式上不斷進行著改進。

3.3硒及其化合物在臨床上的研究和應用

臨床調查及實驗表明，血Se與GSH-Px活力有雙重關系。在低Se與適Se地區(qū)，血Se濃度與GSH-Px活力成正相關，如甘肅一些地區(qū)，綿羊、山羊及豬的血Se與GSH-Px相關系數(shù)分別為0.92、0.75及0.73[10]，南京地區(qū)奶牛二者的相關系數(shù)為0.90。然而進入體內的Se超過機體需要時，該酶的活力反而下降。據(jù)胡衛(wèi)紅對比，適Se地區(qū)豬的GSH活力為153.6，而高Se地區(qū)為97.5，高Se區(qū)血Se與GSH-Px呈高度負相關（r=0.71，P<0.01）。彭雙清連續(xù)補Se結果更證實這一調查事實[12]。當綿羊補亞硒酸鈉40h時，血Se與GSH-Px活力相關系數(shù)為0.96，繼續(xù)補Se到4個月時，相關系數(shù)為-0.98。至于高Se如何使GSH-Px下降，有資料認為與下列兩點有關。其一是高Se可使組織中Fe減少，由此紅細胞生成減少；其二是高Se與許多以NAD為輔酶的脫氫酶巰基發(fā)生作用，使脫氫酶失活，生物氧化鏈受到破壞，細胞內呼吸功能減弱。

4硒及其化合物的展望

綜上所述，國內外大量研究表明，硒在體內的存在形式及功能多種多樣，因此硒的生物學作用機制非常復雜。含硒生物大分子特別是硒蛋白及硒酶的研究，非酶硒化合物對激酶的氧化還原修飾及對細胞因子調節(jié)功能的研究，硒及其化合物的免疫調節(jié)作用研究，活性硒化合物及其抗癌抗感染的機理研究仍將是醫(yī)學、微量元素科學、生物無機化學、營養(yǎng)學等許多領域的研究熱點。目前對硒的研究主要集中于它對腫瘤的化學預防和抑制作用的機制方面；大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，硒的抑癌作用與硒的化學形式、補硒的劑量和硒的體內代謝有關，故進一步尋找低毒、有效的補硒形式是促進硒在防癌領域應用的關鍵。另外，應進一步擴大人群的補硒干預試驗，為硒進入臨床應用積累更多有用的資料。隨著對有機硒化合物在藥用方面研究的深入發(fā)展，有機硒化合物作為藥物治療各種疾病前景廣闊。

參考文獻：

[1]朱茂祥，楊陟華，龔詒芬，等.不同硒化合物抗腫瘤作用的研究[J]，微量元素與健康研究，2000，17（2）： 14-16.

[2]趙群庸，王俊東，硒的生物學作用及臨床應用研究進展[J]，生物化學雜志，1993，9（1）：19-23.

[3]夏弈明，張安民，硒及其化合物防癌抗癌機制新進展[J]， 中國地方病學雜志，1993，15（7）：8-10