李家林 王 玉

（1.銅陵職業(yè)技術學院，安徽銅陵244000；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科，安徽合肥230022）

從迷走神經刺激治療癲癇探討三叉神經刺激治療癲癇的科學基礎

李家林1王 玉2

（1.銅陵職業(yè)技術學院，安徽銅陵244000；2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科，安徽合肥230022）

對抗癲癇藥治療無效，又不能準確定位癇灶和手術切除治療的癲癇病人，采用迷走神經刺激（vagus nerve stimulation，VNS）可以取得良好效果，且已經成為一種常規(guī)的輔助治療手段。通過該手段探討三叉神經刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）治療癲癇的科學基礎。

癲癇；迷走神經刺激；三叉神經刺激

癲癇（EP）是神經系統(tǒng)常見疾病之一，發(fā)病率為0.5-2%，這其中又有20-40%對抗癲癇藥物、心理干預或手術切除無明顯反應[1]，這就要求尋求其它的慢性頑固性癲癇的治療手段。在過去的30年中，通過電刺激神經系統(tǒng)的不同部位來控制癲癇的發(fā)作，已經在臨床應用，并取得了不同程度的臨床效果。神經電刺激是將神經控制輔助（neuro cybernetic prosthesis，NCP）系統(tǒng)的電極放置于神經組織支配領域進行刺激的一種操作手段，以達到改善病理狀態(tài)或臨床癥狀甚至達到治愈的效果。NCP系統(tǒng)間歇性迷走神經刺激對于經適當?shù)目拱d癇藥治療無效，又不能準確定位癇灶和手術切除治療的癲癇病人，無疑開辟了一個新的、非藥物治療癲癇的方法。VNS是研究得比較多且技術相對成熟的一種治療方法，采用該方法治療藥物難治性癲癇可以取得良好效果，且已經成為一種常規(guī)的輔助治療手段。三叉神經刺激（trigeminal nerve stimulation，TNS）治療癲癇雖然還處于初級階段，但是研究結果令人鼓舞。

1.迷走神經和VNS

1.1 迷走神經解剖學

迷走神經是行程最長、分布范圍最廣的一對腦神經，由副交感纖維、一般內臟感覺纖維、一般軀體感覺纖維和特殊內臟運動纖維組成，其中傳入纖維成分占迷走神經纖維的80%，將頭，頸，喉和胃等的信息傳遞到大腦，大部分傳入纖維止于孤束核（NTS），小部分止于三叉神經脊束核、網(wǎng)狀結構和疑核等核團結構，并通過孤束核向臂旁核、藍斑核、中縫核以及丘腦、邊緣系統(tǒng)和大腦皮質等結構進行投射，形成廣泛的纖維聯(lián)系[2]。迷走神經分布和投射的這種復雜結構，正是其執(zhí)行生理功能和電刺激時起抗癲癇作用的神經解剖學基礎。

1.2 迷走神經刺激(VNS)

自1988年Penry[3]等首次在臨床應用VNS治療頑固性癲癇并取得了滿意的效果后，VNS在臨床上的應用越來越受到重視。1997年，美國FDA正式批準VNS可以作為成人和l2歲以上青少年頑固性癲癇部分發(fā)作的輔助治療方法，并在歐美國家廣泛普及[4]。自1997年至今，全球范圍內大約有50 000例癲癇患者接受了VNS手術治療[5]，在中國也有一些相關臨床應用VNS的病例報道。VNS刺激器多選用NCP型，該裝置主要由發(fā)生器和電極導線組成。植入式是在病人全麻下，甲狀軟骨左側做3cm橫切口，逐層分離，暴露并游離左迷走神經干，將螺旋刺激電極纏繞于左迷走神經干上，在左腋前線上端做7 cm縱切口，在皮下于胸大肌淺筋膜間游離，形成一囊袋，利用皮下通條將刺激電極的尾線與刺激器連接固定。檢測VNS系統(tǒng)組件正常后，縫合頸、胸部切口。依其刺激條件的不同又分為高頻和低頻刺激器兩種。經皮間接刺激迷走神經，是將板狀電極置于左側胸鎖乳突肌前緣下2/3迷走神經體表投影區(qū)進行刺激。黨雷[6]等研究采用經皮間接刺激左側迷走神經的方法，對臨床上不同類型的癲癇持續(xù)狀態(tài)進行療效觀察，結果12例不同類型癲癇持續(xù)狀態(tài)的病人，10例發(fā)作得到完全控制，2例得到基本控制，其完全控制率為83.3%，有效率為100%，收到了滿意的效果。從而證實選擇適當?shù)拇碳?shù),經皮間接刺激左側迷走神經對治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的有效性。

1.3 VNS的調控機制

VNS產生抗癲癇效應的機制目前尚不清楚。Marrosu[7]研究發(fā)現(xiàn)，應用VNS治療一年且有效的癲癇患者，其海馬區(qū)γ-氨基丁酸a受體（GABAaR）較VNS治療無效的患者和對照組明顯上調。因此，他們推測認為VNS的抗癲癇機制可能與海馬區(qū)的GABAaR上調有關。Narayanan[8]應用功能性MRI證實：VNS可以使雙側丘腦、島葉、一側基底核、中央后回等部位的血流增加，說明腦血流變化與癲癇發(fā)作頻率減少有顯著相關性。目前公認的假說為“直接聯(lián)系理論”和“遞質學說”[9]，前者認為經由迷走神經纖維傳人的電刺激信號通過激活藍斑核、孤束核及其他相關結構，如丘腦杏仁核、海馬、丘腦、島葉皮質等，使癲癇發(fā)作閾值升高。其中藍斑核可能是VNS信息傳遞的中繼站，藍斑核傳出纖維投射到NTS及臂旁內側核等[10]，參與介導VNS的抗癲癇作用；VNS時，興奮藍斑核的神經元，使腦內去甲腎上腺素（NA）釋放量增加，特別是海馬內NA含量增加，從而發(fā)揮抗癲癇作用。藍斑核的損傷可使VNS的抗癲癇作用明顯下降，同時激活藍斑核或給予擬去甲腎上腺素類藥物將可能增強VNS的抗癲癇作用[11]。后者提出VNS是通過增加γ-氨基丁酸(GABA)等抑制性遞質和（或）減少谷氨酸(glutamate,Glu)等興奮性遞質而發(fā)揮抗癲癇作用。科研人員也在神經解剖學、電生理學、生化學、分子生物學、功能神經影像學等方面進行了研究論證，遺憾的是，其作用機理仍不明了。迷走神經刺激術中常見的副作用主要有咳嗽、聲音嘶啞、呼吸困難、疼痛、感覺的異常、頭痛等。這些副作用在刺激參數(shù)變化，尤其在降低脈寬時較常出現(xiàn)；較少見較嚴重的并發(fā)癥，如面肌麻痹、胸鎖乳突肌痙攣、短暫性的心動過緩或心搏暫停等。輕微癥狀通過調節(jié)刺激參數(shù)多數(shù)可以得到緩解，而且隨治療時間延長癥狀會逐漸減少[13]。相對于傳統(tǒng)藥物治療或其它治療方法無效的頑固性癲癇，VNS是一種可選的治療方法。

2．三叉神經和TNS

2.1 三叉神經解剖學

三叉神經為混合性神經，含有一般軀體感覺纖維和特殊內臟運動纖維，由腦橋基底部與腦橋臂交界處出腦，在顳骨巖部尖端的三叉神經壓跡處形成三叉神經節(jié)，此節(jié)為硬腦膜所包裹。軀體感覺纖維的胞體位于三叉神經節(jié)內，其中樞突聚集成粗大的三叉神經感覺根，其周圍突組成三叉神經三大分支，即眼神經、上頜神經和下頜神經三支，分別經眶上裂、圓孔、卵圓孔出顱，穿行于面部各腔、窩中，運動纖維僅含于下頜神經中，支配咀嚼肌和與吞咽運動有關的肌肉；感覺纖維除分布于面深部的各種結構外，還形成皮支，分布于相應區(qū)域的皮膚，主要有：（1）眶上神經為眼神經的末支，由眶上孔穿出至皮下，分布于額前部的皮膚。（2）眶下神經為上頜神經的末支，由眶下孔穿出，分布于下瞼、鼻背外側及上唇的皮膚。（3）頦神經為下頜神經的末支，由頦孔穿出，分布于下唇及頦部的皮膚。（4）耳顳神經為下頜神經的分支，由腮腺上緣穿出，在外耳門前方上行，與顳淺動、靜脈伴行，分布于顳部皮膚，并分出小支布于腮腺。特殊內臟運動纖維組成內臟運動根，位于感覺根下內側，后進入下頜神經，經卵圓孔出顱。接受三叉神經感覺傳入沖動的三叉神經脊束核(spinal trigeminal nucleus,VSP)同樣具有傳出纖維終止于孤束核和藍斑[14]。且三叉神經來源與內臟來源投射到NTS都有不同程度的重疊，最顯著的重疊區(qū)于極間亞核吻極稍尾方平面的NTS，其它部位也有程度不同,來源各異的重疊[15]。這些復雜的投射和重疊可能是電刺激時起抗癲癇作用的神經解剖學基礎。

2.2 三叉神經刺激(TNS)

三叉神經電刺激大部分用于偏頭痛的治療，對癲癇的研究很少。Fanselow[16]等發(fā)現(xiàn)TNS能夠減少癲癇大鼠的癲癇發(fā)作，通過對PTZ致癇大鼠的三叉神經眶下支植入性電刺激，發(fā)現(xiàn)給予頻率333Hz、電流7～11mA和波寬0.5ms的持續(xù)刺激，或電流9mA、波寬0.5ms、頻率50～333Hz的持續(xù)刺激，癲癇發(fā)作顯著減少。單側刺激能夠使癲癇發(fā)作減少＞78%，連續(xù)的雙側刺激更有效。DeGiorgio[17]等對2例難治性癲癇患者進行了4周三叉神經眼支電刺激治療并隨訪6個月，發(fā)現(xiàn)1例患者癲癇發(fā)作減少39%，另1例患者癲癇發(fā)作減少76%；之后其又對7例難治性患者進行了TNS治療，其中有57%的患者癲癇發(fā)作減少＞50%[18]，且長期的高頻刺激比低頻刺激更有效[19]。這些研究提示TNS對癲癇發(fā)作和(或)癇樣放電具有抑制作用，而且對癲癇發(fā)生可能也有預防作用。本課題組研究發(fā)現(xiàn)[20]，經皮給予大鼠TNS預處理后，14 d和28 d電刺激組大鼠癲癇發(fā)作程度上與其相應對照組相比明顯減輕，發(fā)作級別較低，持續(xù)時間短，差異具有統(tǒng)計學意義，表明排除大鼠個體差異外，電刺激預處理對癲癇發(fā)作有一定的影響。

2.3 TNS的調控機制

雖然目前臨床研究發(fā)現(xiàn)TNS治療頑固性癲癇有效，但其具體的抗癲癇機制尚不清楚。迷走神經電刺激可以激活孤束核和藍斑，后兩者的激活通過復雜的神經機制顯著抑制皮層和海馬的神經元放電及其泛化[21]，因此認為迷走神經電刺激的抗癲癇作用主要是通過孤束核和藍斑實現(xiàn)的。鑒于迷走神經刺激與三叉神經刺激有許多相似之處，三又神經脊束核與藍斑核、孤束核有廣泛的聯(lián)系，而且藍斑與孤束核在VNS機制中的重要作用，因此推測TNS的抗癲癇機制可能與藍斑、孤束核有關。Fanselow[16]在解釋TNS的作用機制時也是借鑒了迷走神經刺激的抗癲癇作用機制。電刺激時只要避開咀嚼運動沖動，不會產生明顯的副作用，而眼支和上頜支的刺激雖然有皮膚感覺異常，但只要經過短暫的適應過程一般不會產生不耐受的現(xiàn)象。相對于迷走神經電刺激，三叉神經電刺激不具有明顯的心血管、胃腸道和呼吸道等副作用，相對較安全。三叉神經眼支和上頜支分布位置表淺，在皮下行走，刺激方法操作起來簡單易行。

到目前為止，三叉神經電刺激治療癲癇的研究僅限于其有效性的確定。關于TNS抗癲癇作用的基本機制目前尚未見有任何報道。TNS治療癲癇還處于初級階段，在探明其作用機理方面有待深入的研究。較之VNS，TNS具有副作用少，無創(chuàng)，經濟，雙側神經同時刺激等優(yōu)點，有可能取代應用較多的迷走神經刺激，具有重大應用意義和技術發(fā)展促進意義。

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（責任編輯：朱友生）

R749.1+7

A

1671-752X（2013）01-0023-04

2013-01-14

李家林（1969-），男，安徽東至人，銅陵職業(yè)技術學院醫(yī)學系講師，主治醫(yī)師，碩士。

國家自然科學基金項目（編號：81271444）。