★ 王昌芹 劉輝 陳蘭英

(江西中醫(yī)學(xué)院 南昌 330006)

基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究探討*

★ 王昌芹**劉輝 陳蘭英***

(江西中醫(yī)學(xué)院 南昌 330006)

本文探討了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究及中藥復(fù)方研究思路中的應(yīng)用，并對其進(jìn)行簡述分析，為中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究提供更廣闊的研究方法。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；中藥復(fù)方；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

隨著現(xiàn)代生物科學(xué)技術(shù)的迅猛飛速發(fā)展，篩選新藥、合成新化合物等新藥開發(fā)技術(shù)日新月異，但對于單靶點(diǎn)、高效低副作用的單一化合物成分的尋找和研究卻越來越難，新藥進(jìn)入臨床有效新藥的速率也在逐漸減慢。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，近幾十年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量呈明顯下降趨勢。[1]藥物研究方式也正在逐漸的由單成分、單靶點(diǎn)的研發(fā)模式向成分多靶點(diǎn)分析的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究模式轉(zhuǎn)變。因此，在系統(tǒng)生物學(xué)及網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)研究的基礎(chǔ)上，借助計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)分析方法，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究應(yīng)運(yùn)而生，并在新藥的研發(fā)方面產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。本文針對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究及在中藥復(fù)方研究思路中的應(yīng)用進(jìn)行簡述分析，同時簡要概述了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在其各個方面的應(yīng)用，為中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究提供更廣闊的研究空間。

1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基礎(chǔ)

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是根據(jù)系統(tǒng)生物學(xué)的理論，對生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)分析，選取特定信號節(jié)點(diǎn)，進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)的新學(xué)科。是將藥物作用網(wǎng)絡(luò)與生物多靶點(diǎn)作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行整合，分析藥物在網(wǎng)絡(luò)特定節(jié)點(diǎn)的相互作用，通過對信號通路的多途徑調(diào)節(jié)，提高藥物的療效，降低毒副作用，減少藥物的耐受性，提高了新藥臨床試驗(yàn)的成功率，節(jié)省了藥物的研發(fā)費(fèi)用。[2]網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分別從系統(tǒng)生物學(xué)和生物網(wǎng)絡(luò)平衡的角度闡述疾病的發(fā)展過程和改善或恢復(fù)生物網(wǎng)絡(luò)平衡的整體角度認(rèn)識藥物與機(jī)體的相互作用，全面概括了藥物分子-藥物靶點(diǎn)-疾病三者之間的關(guān)系。通過蛋白組學(xué)和基因組學(xué)來解釋藥物在生物體內(nèi)作用的多靶點(diǎn)性或多重作用，體現(xiàn)非線性額多向藥理學(xué)的作用機(jī)制，從分子水平揭示藥物治療疾病的多個直接和間接靶點(diǎn)。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究需要進(jìn)行復(fù)雜的生物系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)研究，同樣也需要計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的分析處理以及數(shù)學(xué)建模等計(jì)算方式的支撐。Leung EL等[3]也指出網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)很大程度上依賴于組學(xué)平臺以及算法和以網(wǎng)絡(luò)為工作基礎(chǔ)的計(jì)算工具。其研究的基本方法主要包括網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化分析、網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治?、建立網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測、生物網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)功能分析等，[4,5]其中用于網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建以及可視化工具主要有直接編程語言或工具如Java，C，Perl等，半編程性質(zhì)的腳本性軟件如Matlab，Rproject等，還有專門用于構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的工具Cytoscape，GUESS，Pajek，Osprey，MultiNet，UCINET，NetMiner，NetworkX等。[6]網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治龅乃惴ㄜ浖ǔ０ǎ篋ivAfull、Network-BLAST、GraemlinBiNA、AllegroMcODE等。[7]建立網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測常見的有最小二乘法(1eastsquare)、偏最小二乘法(artial least square)、貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(BayeSian network)、模型徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RBFNetwork)、隨機(jī)森林法(RandomForest)等。[8]左曉晗等[9]人依照網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)思想，利用生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了蛋白質(zhì)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)表現(xiàn)相似度網(wǎng)絡(luò)，并對心腦血管靶標(biāo)蛋白質(zhì)進(jìn)行訓(xùn)練，從而預(yù)測潛在的新靶標(biāo)，為新藥的研發(fā)提供有力支撐。

現(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)多成分多靶點(diǎn)藥物研究中的大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)需要復(fù)雜的分析方法進(jìn)行處理，以揭示隱藏的單個或多個反應(yīng)以及各屬性之間的因果關(guān)系。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是許多通用的工具之一，可以滿足藥物研究發(fā)現(xiàn)模式的需求，相對于傳統(tǒng)的回歸方法，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠模擬復(fù)雜的非線性關(guān)系，具有良好的容錯性和速度快，高度可擴(kuò)展的并行處理等優(yōu)點(diǎn)。[10]尤其在對具有整體性、復(fù)雜性及非線性作用特點(diǎn)的中藥復(fù)方研究方面得到了廣泛應(yīng)用，為中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中復(fù)雜問題的解決提供了有效的途徑。

3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中的應(yīng)用

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network)是對人腦或生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的抽象和建模，具有從環(huán)境學(xué)習(xí)的能力，以類似生物的交互方式適應(yīng)環(huán)境。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是智能科學(xué)和計(jì)算智能的重要部分，是由大量結(jié)構(gòu)和功能比較簡單的神經(jīng)元組成的非線性網(wǎng)絡(luò)，各個神經(jīng)元通過改變神經(jīng)元數(shù)量和層數(shù)，改變連接方式而組成不同的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。[11]并以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和信息處理方法，在模式識別、自動控制、信號處理、輔助決策等眾多研究領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，是處理復(fù)雜性、非線性問題的有效計(jì)算機(jī)工具之一。

3.1神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的基本屬性[12]

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是由大量神經(jīng)元組成的非線性大規(guī)模自適應(yīng)動力系統(tǒng)。大量的神經(jīng)元和相互之間的加權(quán)連接構(gòu)成的每個節(jié)點(diǎn)代表一種特定的輸出函數(shù)，稱為激勵函數(shù)。每兩個節(jié)點(diǎn)間的連接都代表一個對于通過該連接信號的加權(quán)值，稱之為權(quán)重(weight)，這相當(dāng)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的記憶。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為了模擬大腦信息處理的機(jī)理，吸取了生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的許多優(yōu)點(diǎn)，因而具有非線性、非局域性、非定常性、非凸性等基本屬性。

3.2.神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通常按照不同的結(jié)構(gòu)、功能，以及學(xué)習(xí)算法，對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分類，可以分為以下幾類：感知器(Perceptron)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、線性(Linear)神經(jīng)網(wǎng)、BP(Back Propagation)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、自組織競爭神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、反饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。[13-16]

隨著生物神經(jīng)學(xué)的研究和發(fā)展，Reinhard等通過對小型哺乳動物大腦視覺皮層神經(jīng)系統(tǒng)工作機(jī)理的仔細(xì)研究，提出了脈沖耦合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；根據(jù)設(shè)計(jì)及需求的不同結(jié)合其它理論而創(chuàng)造的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：比如我國學(xué)者鄧聚龍[17]在1982年提出的灰色(GM)模型等。

3.3 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方面研究應(yīng)用

目前神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)多個方面如在生物信號網(wǎng)絡(luò)擬合方面、靶標(biāo)預(yù)測以及藥物多受體開發(fā)研究等方面得到廣泛應(yīng)用，對于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展有很大推動作用。Debarati Mukherjee[18]等利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了特異性酪氨酸信號的計(jì)算方法得到結(jié)果的預(yù)測精度超過90%，對預(yù)測細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的分類機(jī)制起到很大幫助，同時為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中生物信號網(wǎng)絡(luò)的建立奠定了一定基礎(chǔ)。李建龍等[19]在研究了影響siRNA作用效果的各種因素基礎(chǔ)上，建立了基于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的siRNA活性預(yù)測模型，進(jìn)一步加深認(rèn)識了siRNA的作用機(jī)制。Martin Reczko等[20]介紹了一種新的miRNA靶標(biāo)預(yù)測計(jì)算方法，通過人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練最新高通量篩選的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)測試miRNA過表達(dá)后蛋白表達(dá)情況。其預(yù)測結(jié)果優(yōu)于其他廣泛使用計(jì)算方法，結(jié)果顯示出的數(shù)量的獨(dú)特的和可靠是通過其他的方法不能達(dá)到的預(yù)測目標(biāo)。溫秋玲等[21]利用貝葉斯規(guī)整化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型研究了45種吲哚烷胺對5-HT1B/1D受體激動活性的定量構(gòu)效關(guān)系,結(jié)果表明吲哚烷胺對5-HT1B受體和5-HT1D受體親和力的實(shí)驗(yàn)值和預(yù)測值無線接近，模型預(yù)測結(jié)果良好，為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中藥物與靶標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)建立研究打下良好基礎(chǔ)。

4 中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究思路的建立和應(yīng)用

中藥復(fù)方藥效評價方法是判斷中藥藥效重要的依據(jù)，也是中藥復(fù)方藥效機(jī)制深入探索研究的必要前提。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所論述的理論與方法對于中藥復(fù)方的研究是一個重要的啟示。中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，其開發(fā)研究以及藥效評價方法更應(yīng)與科技前沿趨勢接軌，符合時代的發(fā)展和要求，這也是中藥復(fù)方走向世界推動現(xiàn)代化的迫切需要。

中藥復(fù)方以辨證論治、多效微能調(diào)節(jié)整體觀為指導(dǎo)原則，根據(jù)“君、臣、佐、使”配伍原則，通過多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的方式發(fā)揮藥效。[22]網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)則提出了藥物與機(jī)體整體性和動態(tài)性相互作用的特點(diǎn)，這與中藥復(fù)方多成分多靶點(diǎn)整體作用特點(diǎn)不謀而合。[23]隨著網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)展的日臻成熟，不少中醫(yī)藥工作者借鑒網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思路，提出了中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究概念，進(jìn)一步揭示中藥復(fù)方多成分多、途徑、多靶點(diǎn)的綜合整體效應(yīng)。[24,25]在中醫(yī)證候生物學(xué)、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、方劑配伍理論、中藥復(fù)方新藥開發(fā)以及中藥藥理學(xué)和毒理學(xué)研究等方面取得了良好的階段性成果。[26]

4.1 中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究思路的建立

郭立瑋等[27]人通過創(chuàng)建對中藥復(fù)方創(chuàng)造復(fù)方藥效物質(zhì)組合庫,并通過數(shù)據(jù)挖掘和知識發(fā)現(xiàn),探索了針對中藥藥效物質(zhì)高通量藥物篩選技術(shù),為中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)設(shè)計(jì)提供依據(jù)。王戰(zhàn)國等[28]人提出了基于代謝組學(xué)與方證理論的藥效學(xué)-藥動學(xué)方法的中藥復(fù)方配伍規(guī)律研究，分析了方劑本身及其動態(tài)變化過程，為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)多成分作用網(wǎng)絡(luò)與生物網(wǎng)路的連接奠定基礎(chǔ)。賀福元等[29]探討了中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及其動力學(xué)關(guān)鍵技術(shù)問題的研究方法,提出了建立中藥網(wǎng)絡(luò)藥理研究的“五面五法一庫”一系列關(guān)鍵問題：五面主要包括(1)怎樣建立生物信息分子與疾病相關(guān)的分析網(wǎng)絡(luò)；(2)如何確定分子網(wǎng)絡(luò)的靶點(diǎn)與疾病的相關(guān)性；(3)怎樣建立靶點(diǎn)與疾病，靶點(diǎn)與藥物的定量關(guān)系式，區(qū)別靶點(diǎn)的君臣佐使作用層次；[30](4)如何用已標(biāo)定疾病網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)篩選未知藥物，并對其與已知靶點(diǎn)作用關(guān)系進(jìn)行預(yù)測；(5)如何解決多成分多靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)作用的時-量-效的動態(tài)平衡問題。五法是進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究所采用的方法，主要包括測法(各成分靶點(diǎn)等多分子的同步測定技術(shù))、算法(建立系列表征與預(yù)測數(shù)學(xué)模型及算法)、優(yōu)法(根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)關(guān)系表達(dá)式，建立最優(yōu)算法，獲得最佳組合藥物及療效靶點(diǎn)組合)、繪法(對多成分多靶點(diǎn)的作用關(guān)系進(jìn)行圖文性描繪)、述法(網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)作用的口述表征問題)。一庫:則是運(yùn)用計(jì)算機(jī)進(jìn)行運(yùn)算與表達(dá)對大量信息進(jìn)行處理，建立信息處理系統(tǒng)庫。許海玉等[31]也提出了基于體內(nèi)ADME過程和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中藥現(xiàn)代研究思路指出中藥應(yīng)根據(jù)自身特點(diǎn)，病癥靶標(biāo)與中藥多成分體內(nèi)變化過程是中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的關(guān)鍵點(diǎn)。

4.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在中藥網(wǎng)絡(luò)藥理研究方面的應(yīng)用

楊學(xué)智等[32]研究了半夏瀉心湯及其類方中性味藥組對小鼠小腸運(yùn)動的影響，利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)建立藥味、藥量與藥效指標(biāo)的非線性映射模型；結(jié)果反映藥味、藥量與腸運(yùn)動關(guān)系模型網(wǎng)絡(luò)預(yù)測性能良好，并得出各藥味在全方背景下的量效關(guān)系，確定了半夏可能為半夏瀉心湯之君藥成分。為中藥復(fù)方中“君、臣、佐、使”不同藥效作用層次網(wǎng)絡(luò)研究數(shù)學(xué)模型的建立提供了可靠依據(jù)。

查青林等[33]建立了基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎證病信息對中藥與醫(yī)藥療效的預(yù)測模型。結(jié)果表明，根據(jù)證候疾病信息與中西醫(yī)療法療效的臨床數(shù)據(jù)所建立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型,能夠顯示證病信息對療效的預(yù)測作用。侯恩廣等[34]建立了基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的中藥黃芩藥效評價方法,通過建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模型對指紋圖譜主要峰面積值與藥效學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，找出藥效與指紋圖譜的相關(guān)性，建立譜效結(jié)合的藥材質(zhì)量評價體系，為中藥綜合質(zhì)量評價提供支撐。羅來成等[35]應(yīng)用徑向基神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立了下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌免疫因子與下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)控關(guān)系模型,使其無線逼近生物體內(nèi)復(fù)雜精密調(diào)控規(guī)律，從而可以定量分析生物系統(tǒng)非線性相關(guān)問題,探討中藥配伍作用的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制，為探討中藥藥效復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)機(jī)制的有效性及可行性方面提供了依據(jù)。

5 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)應(yīng)用中的前景展望

通過利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生物網(wǎng)絡(luò)信號、靶基因等多方面研究、中藥復(fù)方配伍藥效方面的研究以及本課題對中藥復(fù)方多成分網(wǎng)絡(luò)時序藥效研究表明，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及中藥復(fù)方網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)所面對的一些關(guān)鍵科學(xué)問題的解決提供了一個很好的研究基礎(chǔ)。相信隨著人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論和技術(shù)的不斷發(fā)展,人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)必定以其獨(dú)特的優(yōu)越性在化藥的構(gòu)效預(yù)測、結(jié)構(gòu)分析、中藥復(fù)方現(xiàn)代化等研究中得到更廣泛的應(yīng)用。

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StudyonNetworkPharmacologyBasedonNeuralNetwork*

WANGChang-qin**,LIUHui,CHENLan-ying***

JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006

The paper discusses the neural network that is used in the network pharmacology research and Traditional Chinese Medicine compound research. On the brief analysis, It might provide a broader research method for the research of Traditional Chinese Medicine compound network pharmacology.

Neural Network; Traditional Chinese Medicine Compound; Network Pharmacology

國家自然科學(xué)基金資助課題(項(xiàng)目編號：81060373)。

**作者簡介：王昌芹，女，碩士，研究方向：中藥藥理研究，E-mail:wangchangqin870704@126.com。

***通訊作者：陳蘭英，女，博士，教授，研究方向：中藥藥效評價及作用機(jī)制研究，E-mail:cly2513@163.com。

R289

A

2013-08-20)