王永春，伍 靜，孫喜慶，石 菲，楊長斌，杜挺媛，王 冰，曹新生，高 原，趙疆東 綜述張 舒 審校

1第四軍醫(yī)大學(xué) 航空航天醫(yī)學(xué)系航空航天生物動力學(xué)教研室，航空航天醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室，陜西西安710032；2第四軍醫(yī)大學(xué) 訓(xùn)練部，陜西西安 710032

人是在地球重力環(huán)境中進化和生活的，人體的生理系統(tǒng)已適應(yīng)了1G的重力條件。當(dāng)航天員離開地球進入太空后，重力的消失會使血液流體靜壓消失，血液及體液向上半身轉(zhuǎn)移，引起機體各器官系統(tǒng)出現(xiàn)一系列改變，其中以心血管系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)影響最顯著[1]。國內(nèi)外的航天飛行實踐已證實，中長期載人航天飛行中的失重環(huán)境會對機體心血管系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，成為限制載人航天發(fā)展的重要因素之一。故研究長期失重環(huán)境對人體的不利影響，探索心血管系統(tǒng)在失重后變化的規(guī)律和機制，對于尋找失重不良影響的防護對抗措施具有十分重要的意義。本文就失重/模擬失重環(huán)境對機體心血管系統(tǒng)的影響作一綜述。

1 失重/模擬失重環(huán)境對機體心臟的影響

心臟作為心血管系統(tǒng)的核心和動力，其功能的變化直接影響整個心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性。研究證實，人在失重或模擬失重條件下心律失常的發(fā)生率明顯上升，嚴重影響著航天任務(wù)的完成，“聯(lián)盟TM2-和平號”航天員拉維金就因心律失常問題而被迫中止任務(wù)，提前返回地面。因此，失重所導(dǎo)致的機體心臟功能和結(jié)構(gòu)的改變是中長期載人航天飛行時亟待解決的難題之一。

1.1 失重/模擬失重環(huán)境對人體心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響航天醫(yī)學(xué)研究表明，航天失重及模擬失重可致機體心臟體積、重量和功能發(fā)生變化。美國和前蘇聯(lián)的航天員在航天飛行后X線檢查均觀察到心影變小[2]，D-2航天飛行后的航天員出現(xiàn)心肌質(zhì)量減少[3]，Dorfman等在地面模擬失重環(huán)境下也觀察到了相同的現(xiàn)象[4]?！疤炜諏嶒炇摇焙汀奥?lián)盟6號”航天員在飛行后均出現(xiàn)明顯的心肌收縮功能降低，表現(xiàn)為心臟射血期縮短、等容收縮期延長、左心室舒張期縮短、射血前期/射血期值增大等變化[5]。孫喜慶等[6-7]發(fā)現(xiàn)4 d和21 d頭低位臥床模擬失重后，被試者每搏量、心輸出量均較臥床前顯著降低。而另一項研究發(fā)現(xiàn)人體模擬失重6周后，被試者出現(xiàn)左室舒張末容積減少、左心室壁厚度減小，心肌纖維收縮速度降低等變化。袁明等[8]的研究表明58 d模擬失重可致人體出現(xiàn)心肌萎縮、心輸出量及左室舒張末容積下降。以上結(jié)果提示，失重或模擬失重均可致人體出現(xiàn)心肌萎縮及心功能下降。

1.2 失重/模擬失重環(huán)境對動物心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響動物實驗研究證實，大鼠在航天飛行12.5 d后心肌細胞出現(xiàn)收縮蛋白減少、脂滴增多和糖元聚積等變化，航天飛行14 d的大鼠心肌乳頭肌細胞的橫截面積明顯減小，而21 d失重大鼠心肌發(fā)生萎縮和線粒體受損、嵴斷裂等超微結(jié)構(gòu)的變化，提示在航天失重后大鼠心肌出現(xiàn)損傷和萎縮[9-11]。而地面模擬失重也證實了這一結(jié)論，表現(xiàn)為大鼠模擬失重后心臟泵血功能、心肌收縮力及左心室游離乳頭肌收縮速度等均顯著降低。崔艷等認為模擬失重引起的大鼠心臟功能降低機制，可能與大鼠心肌細胞腺苷酸環(huán)化酶活性受損和L-型鈣通道功能下降所致的β-腎上腺素能受體脫敏有關(guān)[12]。心肌除了上述功能變化外，模擬失重還可引起動物心肌結(jié)構(gòu)的變化。Bigard等[13]報道，尾懸吊21 d大鼠出現(xiàn)心室重量減少，而余志斌等研究發(fā)現(xiàn)模擬失重8周大鼠的心肌細胞體積縮小23%，然而心肌纖維的橫截面積未見顯著降低，推測可能是心肌纖維長度縮短所致。其他研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重后，大鼠心肌細胞線粒體數(shù)量減少，心肌α1受體下調(diào)、心肌收縮蛋白下降以及肌漿球蛋白ATP活性降低，而體外培養(yǎng)的心肌細胞模擬失重后，會出現(xiàn)體積縮小、長短徑比值顯著減小。國內(nèi)常惠[14]及張文輝等[15]分別對4周和3周的尾吊大鼠觀察發(fā)現(xiàn)，大鼠在模擬失重后，其心肌細胞凋亡增加。以上結(jié)果均表明，航天失重或模擬失重均可使人及動物心臟功能、形態(tài)發(fā)生改變，這種心臟收縮和泵血功能的降低可能在航天后立位耐力不良中起著重要作用。

2 模擬失重對血管系統(tǒng)的影響

上世紀70年代初期，美國學(xué)者Bullard就提出失重環(huán)境可引起血管收縮力下降及緊張度降低等變化的假說，但當(dāng)時缺乏航天飛行實踐中與之相關(guān)的實驗研究。近些年的研究表明，航天飛行所致航天員立位耐力不良發(fā)生的機制可能與血管系統(tǒng)的變化有關(guān)。血管功能狀態(tài)可直接影響心臟的泵血功能及改變血管外周阻力，在機體血壓的穩(wěn)定及調(diào)節(jié)中具有重要作用。失重或模擬失重時，由于重力的消失導(dǎo)致血液分布發(fā)生改變，同時由于血管活性物質(zhì)等分泌異常，將會引起機體心血管系統(tǒng)進行一系列調(diào)整，以適應(yīng)新的力學(xué)環(huán)境。研究證實，不論在人體試驗還是在動物實驗中，失重或模擬失重均可導(dǎo)致血管系統(tǒng)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能的變化。

2.1 失重或模擬失重對動脈系統(tǒng)的影響 研究表明，航天飛行所致航天員立位耐力不良發(fā)生的機制可能與血管系統(tǒng)的變化有關(guān)。Buckey等對航天員返回后行立位耐力檢查發(fā)現(xiàn)，完成測試的受試者較未能通過者具有更高的直立性縮血管反應(yīng)能力，提示失重后血管外周阻力的改變可能在機體立位耐力不良的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。Lacolley和Louisy[16]報道，失重或模擬失重環(huán)境可引起機體立位應(yīng)激時總外周阻力增加的幅度減小； Arbeille等在研究套帶的對抗作用時，發(fā)現(xiàn)套帶可增強腸系膜動脈、內(nèi)臟動脈與下肢動脈的緊張性，從而提高了航天員的立位耐力。Mulvagh等[17]對24名短期飛行的航天員進行超聲心動圖觀察發(fā)現(xiàn)，飛行后立位時總外周血管阻力指數(shù)較飛行前顯著降低。另有學(xué)者認為，失重或模擬失重所致的機體大腦血管自動調(diào)節(jié)功能改變是導(dǎo)致心血管失調(diào)的重要因素，并據(jù)此提出了“腦血管暈厥始動機制”假說。Gazenko等報道在失重飛行后行頭低位傾斜試驗時航天員腦血管收縮反應(yīng)顯著增強，且與失重暴露時間呈正相關(guān)。孫喜慶等研究發(fā)現(xiàn)，在21 d頭低位臥床試驗期間，被試者腦血管阻力增加、大腦中動脈平均血流速度持續(xù)降低，Kawai等[18]也發(fā)現(xiàn)了同樣現(xiàn)象。以上研究提示腦血管收縮反應(yīng)的變化可能是失重后立位耐力不良的機制之一。

大量研究表明，失重或模擬失重環(huán)境對機體動脈系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為動脈血管的區(qū)域分化性改變： 即在機體的上半身/前半身，動脈血管發(fā)生肥厚性改變和反應(yīng)性升高；而機體下半身/后半身則出現(xiàn)相反的變化，表現(xiàn)為動脈出現(xiàn)萎縮性改變和收縮反應(yīng)性降低。失重或模擬失重環(huán)境下，動脈血管的跨壁壓力及血流量所發(fā)生的改變可能是血管重塑及功能改變的根本原因。Geary等發(fā)現(xiàn)： 尾吊模擬失重大鼠軀體不同部位的動脈均發(fā)生適應(yīng)性變化，軀體前半部的血管如腦基底動脈收縮反應(yīng)性是增加的，這與腦血管暈厥始動機制的假說相吻合。本實驗室也報道了基底動脈的收縮反應(yīng)性在模擬失重后呈現(xiàn)高反應(yīng)性。然而，動物研究發(fā)現(xiàn)，雖然頸總動脈位于機體前部，但在尾吊模擬失重大鼠中卻未見頸總動脈對氯化鉀及去甲腎上腺素的反應(yīng)性出現(xiàn)顯著變化。對于后半身動脈的模擬失重動物模型研究中，現(xiàn)有的研究結(jié)果較為一致。馬進和Purdy等的研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重后大鼠腹主動脈及股動脈等對受體介導(dǎo)型和非受體介導(dǎo)型收縮劑的收縮反應(yīng)均顯著降低。張立藩等[19]觀察到，尾吊14 d的大鼠腹主動脈、腸系膜前動脈及股動脈的收縮反應(yīng)性均已顯著降低，并隨著尾吊時間的延長，反應(yīng)性進行性下降，至尾吊8周后不再加重。進一步研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重大鼠動脈功能的改變是可逆的，他們觀察到14 d尾吊模擬失重恢復(fù)7 d后，大鼠股動脈對去甲腎上腺素的收縮反應(yīng)與同步對照組相比無顯著差別。袁明等認為尾吊大鼠模擬失重導(dǎo)致股動脈的緊張性收縮反應(yīng)降低可能與細胞骨架解聚有關(guān)。有學(xué)者認為模擬失重導(dǎo)致血管收縮反應(yīng)性下降的原因可能與肌鈣蛋白、肌動蛋白及肌球蛋白等血管收縮的調(diào)節(jié)蛋白表達異常所致。另有研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重可致血管內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡增多[20]。Nyhan等[21]的研究發(fā)現(xiàn)尾懸吊模擬失重大鼠肺動脈收縮反應(yīng)性下降而舒張反應(yīng)性升高，并認為其主要原因是血管內(nèi)皮細胞NOS表達增加所致。我課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)，48 h回轉(zhuǎn)器模擬失重可致體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細胞eNOS和iNOS均顯著增高[22-23]?；谏鲜龉ぷ鳎壳罢J為模擬失重后上半身/前半身，動脈的高反應(yīng)性使血管床在受到立位應(yīng)激時收縮增強，導(dǎo)致血流阻力增加；而下半身/后半身動脈的低反應(yīng)性導(dǎo)致下半身/后半身動脈收縮反應(yīng)減弱，進而導(dǎo)致立位應(yīng)激時外周阻力增加不足，而在兩方面的綜合作用可能使得腦血流減少，從而導(dǎo)致立位耐力不良的發(fā)生。

張立藩等研究表明，模擬失重可引起大鼠不同部位大、中動脈血管發(fā)生結(jié)構(gòu)性重塑。大鼠后半身動脈血管為“萎縮性改變”，主要表現(xiàn)為血管管徑與中膜面積減小，平滑肌層數(shù)及細胞內(nèi)肌絲減少； 大鼠前半身血管為“肥厚性改變”，管徑與中膜面積增大，平滑肌層數(shù)增加，平滑肌細胞向合成表型轉(zhuǎn)化，并向內(nèi)皮下遷移。毛秦雯等觀察到大鼠尾吊模擬失重4周后，其比目魚肌的營養(yǎng)小動脈、弓狀小動脈和第2、5級橫行小動脈的內(nèi)徑顯著減小，提示模擬失重不僅可使機體大、中動脈發(fā)生血管重塑，也可致小動脈發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。

2.2 失重或模擬失重對靜脈系統(tǒng)的影響 靜脈順應(yīng)性即靜脈系統(tǒng)的可擴展性，是反映靜脈彈性和功能的重要指標(biāo)。血管順應(yīng)性越大，則表明血管的可擴張度越大，血管的彈性越好； 反之，血管的順應(yīng)性越小，則血管的彈性越差，血管阻力也就越大。孫會品[24]等的研究結(jié)果均表明，21 d模擬失重家兔股靜脈壁順應(yīng)性增加，發(fā)生萎縮性重塑，且較10 d組家兔股靜脈變化更明顯； 電鏡觀察發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)皮細胞萎縮、脫落，胞核異染色質(zhì)增多，線粒體溶解，平滑肌層變薄，并伴有萎縮和壞死。Dunbar等[25]利用血管床灌流技術(shù)發(fā)現(xiàn)，大鼠在21 d尾懸吊模擬失重后，腸系膜小靜脈網(wǎng)的血流阻力減少，對去甲腎上腺素的收縮反應(yīng)性減弱。對航天飛行后的大鼠觀察發(fā)現(xiàn)，飛行后大鼠心臟毛細血管和細小靜脈內(nèi)皮細胞胞漿空泡、線粒體腫脹并伴有內(nèi)皮細胞破裂等變化。失重或模擬失重對機體下肢靜脈順應(yīng)性影響的研究結(jié)果并不一致，有報道30 d和42 d模擬失重可致機體下肢靜脈順應(yīng)性顯著升高； 而Christ[26]則發(fā)現(xiàn)模擬失重下肢靜脈順應(yīng)性在初期3~4周時顯著升高，但隨著模擬失重時間的延長，至6周時靜脈順應(yīng)性則出現(xiàn)降低。我課題組研究發(fā)現(xiàn)，4 d模擬失重顯著提高人體下肢靜脈血流阻力，但下肢靜脈系統(tǒng)順應(yīng)性與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異，這與Bonde-Petersen和Pawelczyk等的研究結(jié)果一致[27]。國內(nèi)梁文彬等研究發(fā)現(xiàn)，7 d頭低位臥床可明顯提高被試者下肢的靜脈順應(yīng)性； 袁明等的研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重38 d可致被試下肢靜脈順應(yīng)性顯著下降，而臥床58 d后下肢靜脈順應(yīng)性進一步降低，并觀察到被試者門靜脈截面積顯著下降。以上結(jié)果提示，下肢靜脈順應(yīng)性的變化趨勢可能與模擬失重的時間相關(guān)。由于下肢靜脈順應(yīng)性對于機體有效循環(huán)血量的維持具有重要作用，失重或模擬失重會引起下肢靜脈順應(yīng)性改變，會引起航天員立位時的回心血量減少及心輸出量發(fā)生變化，因而推測，下肢系統(tǒng)的靜脈順應(yīng)性改變可能是失重致航天員立位耐力不良的原因之一。

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