劉劍鋒 綜述 陳韻岱 審校

解放軍醫(yī)學(xué)院/解放軍總醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100853

胰高糖素樣多肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種餐后由遠(yuǎn)端腸腔L型細(xì)胞分泌的天然降血糖激素，由30個(gè)氨基酸組成，能在下丘腦水平控制食欲和胃飽滿感，從而減少食物攝入，使體重下降；同時(shí)還有刺激迷走神經(jīng)使胃排空延遲、促進(jìn)胰島素分泌等作用。多項(xiàng)臨床研究已證實(shí)GLP-1對(duì)2型糖尿病有卓越的療效[1-3]，并發(fā)現(xiàn)GLP-1對(duì)心血管危險(xiǎn)因素有保護(hù)作用[4-6]。此外，研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體(GLP-1R)在心臟以及血管等組織中也有表達(dá)[7-9]，為GLP-1的心血管保護(hù)作用從作用途徑上提供了理論基礎(chǔ)。但是，也有研究在未表達(dá)經(jīng)典GLP-1R的細(xì)胞和組織中觀察到了GLP-1及其類似物的多效性，因此，獨(dú)立于經(jīng)典GLP-1R之外的GLP-1作用機(jī)制及通路值得進(jìn)一步研究[10]。目前市場(chǎng)上有兩種GLP-1R激動(dòng)劑臨床應(yīng)用：艾塞那肽(exenatide)和利拉魯肽(liraglutide)。二者分別與天然GLP-1有53%和97%的同源性，均能耐受二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)的降解作用，半衰期分別為2.4 h和12 h，可根據(jù)葡萄糖濃度“按需”調(diào)節(jié)胰島素分泌，低血糖事件發(fā)生率低，安全性好。我們從GLP-1的降糖外作用出發(fā)，對(duì)GLP-1的心血管保護(hù)作用作一綜述。

1 GLP-1和缺血性心臟病

Nikolaidis等[6]首先報(bào)道GLP-1能增加心肌胰島素敏感性以及心肌葡萄糖的攝取，且和血清胰島素水平無(wú)關(guān)。Bose等[11]建立大鼠離體心臟缺血再灌注損傷模型，在缺血前給予GLP-1并持續(xù)到再灌注結(jié)束，證明了GLP-1能通過(guò)激活cAMP和PI3k通路保護(hù)離體及完整大鼠心臟的梗死心肌。與該研究結(jié)果相似的是，Xie等[12]對(duì)低氧-再恢復(fù)氧供誘發(fā)的大鼠心肌細(xì)胞損傷模型研究發(fā)現(xiàn)GLP-1能通過(guò)PI3k-Akt和MAPK信號(hào)通路抑制心肌細(xì)胞的凋亡，對(duì)心肌細(xì)胞有直接保護(hù)作用。Ravassa等[13]通過(guò)對(duì)HL-1心肌細(xì)胞的凋亡研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1主要通過(guò)PI3k通路及部分通過(guò)ERK1/2通路保護(hù)HL-1心肌細(xì)胞免受凋亡，且這種細(xì)胞保護(hù)與血糖濃度無(wú)關(guān)，然而GLP-1R是否在HL-1細(xì)胞上有表達(dá)有待商榷。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)抗凋亡基因血紅素氧化酶1(HO-1)、糖原合成激酶(GSK)-3β、Bcl-2家族蛋白、caspase-3和PPARs-β及PPARs-δ均參與了基于GLP-1治療的心肌保護(hù)作用[14-17]。但GLP-1對(duì)心肌的保護(hù)作用不完全依賴GLP-1R。Ban等[18]發(fā)現(xiàn)GLP-1促進(jìn)了離體小鼠缺血再灌注損傷心臟的功能恢復(fù)和心肌細(xì)胞活性，但這些保護(hù)作用在GLP-1R-/-小鼠也存在；還發(fā)現(xiàn)再灌注時(shí)給予GLP-1(9-36)減少了缺血再灌注后的缺血損傷，增加了野生型和Glp1r-/-小鼠的cGMP釋放、血管擴(kuò)張和冠脈血流，GLP-1(7-36)和它的代謝產(chǎn)物GLP-1(9-36)能不依賴已知的GLP-1R發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

2 GLP-1和非缺血性心臟病

有研究表明GLP-1能使離體大鼠心肌細(xì)胞的cAMP水平增加，但降低了其收縮性，而且不同劑量的GLP-1對(duì)左室形成壓(left ventricular developed pressure，LVDP)的作用截然不同，0.5 nmol/L降低LVDP，而0.3 nmol/L GLP-1與之作用相反[18-19]。此外，Nikolaidis[6]等通過(guò)給有擴(kuò)張性心肌病的清醒狗輸注重組GLP-1[1.5 pmol/(kg·min)]，發(fā)現(xiàn)左室瞬時(shí)壓力變化、每搏量、心輸出量明顯增加，而左室舒張末壓、心率和全身血管阻力明顯下降，同時(shí)心肌葡萄糖的攝取增加。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)證實(shí)GLP-1-(9-36)通過(guò)模擬胰島素而不是促胰島素作用，模擬了GLP-1-(7-36)刺激心肌葡萄糖攝取以及改善左室功能和全身血流動(dòng)力學(xué)的效應(yīng)[20]。這些結(jié)果也表明GLP-1-(9-36)是活性肽。2010年該團(tuán)隊(duì)的研究進(jìn)一步揭示，GLP-1通過(guò)激活p38 MAPK、增加NO的合成以及GLUT1的轉(zhuǎn)位促進(jìn)心肌葡萄糖的攝取[21]。

3 GLP-1和血管內(nèi)皮

黏附分子在動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。臨床研究證明GLP-1能改善糖尿病合并穩(wěn)定性冠心病患者的內(nèi)皮功能紊亂[22]。Liu等[23]的體外研究表明利拉魯肽能通過(guò)抑制TNF-α或高血糖誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和血管黏附分子(ICAM-1和VCAM-1)在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，改善2型糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，延緩或防止動(dòng)脈硬化的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)從體內(nèi)角度在ApoE-/-小鼠進(jìn)一步證實(shí)了上述效應(yīng)依賴GLP-1R[24]。Ishibashi等[25]和Hattori等[26]的研究結(jié)論與其相似。

動(dòng)脈粥樣硬化是一炎癥過(guò)程，其前提是單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞。Arakawa等[27]對(duì)C57BL/6小鼠或ApoE-/-小鼠研究發(fā)現(xiàn)，exendin-4通過(guò)抑制TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的mRNA表達(dá)以及p65(NF-kB的組分)的核轉(zhuǎn)位，抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展，而且這種效應(yīng)能被cAMP抑制劑MDL-12330A或蛋白激酶A特異抑制劑(PKA)PKI14-22逆轉(zhuǎn)。Hattori等[26]研究表明，利拉魯肽通過(guò)增加NO的合成、抑制NF-kB的活化以及部分通過(guò)激活A(yù)MPK對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，從而保護(hù)血管，而且這種保護(hù)作用是劑量依賴的。

內(nèi)皮細(xì)胞的衰老在糖尿病和心血管病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，決定其預(yù)后。Oeseburg等[28]體外研究結(jié)果表明，GLP-1能通過(guò)GLP-1R激活下游cAMP/PKA通路保護(hù)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞免受活性氧誘導(dǎo)的衰老，而抑制cAMP/PKA通路、阻止其保護(hù)作用。

4 GLP-1和血脂

血脂紊亂是心血管病的重要危險(xiǎn)因素。糖尿病常合并血脂紊亂，主要表現(xiàn)為高甘油三酯、低高密度脂蛋白膽固醇以及小而密的LDL-c增多。Schwartz等[29]開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉研究，共入選35例研究對(duì)象，其中糖耐量受損20例、新發(fā)2型糖尿病15例，結(jié)果表明單純皮下注射exenatide(10 μg)使餐后TG、apoB-48和CⅢ、剩余脂蛋白(RLP)膽固醇以及RLP-甘油三酯的升高水平明顯降低，從而降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。但該項(xiàng)研究觀察時(shí)間短，僅持續(xù)到餐后8 h，不足以觀察到exenatide的長(zhǎng)期效應(yīng)。為此，Bunck等[30]入選69例既往口服二甲雙胍的2型糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，exenatide持續(xù)治療51周，療程結(jié)束停藥5周，結(jié)果表明長(zhǎng)期的exenatide治療明顯降低了餐后血糖、甘油三酯、apo-B48、VLDL-c、游離脂肪酸(FFA)的水平。值得注意的是，在停藥5周后，所有上述餐后檢測(cè)指標(biāo)均回歸治療前水平。這反映了exenatide長(zhǎng)期治療的必要性。

5 GLP-1和心率、血壓

有研究表明GLP-1能使大鼠心率、血壓增加[31]，其機(jī)制為GLP-1及Exendin-4可通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)心率和血壓，其血管收縮作用也可通過(guò)目前尚未知的非自主調(diào)節(jié)機(jī)制介導(dǎo)[32-33]。但對(duì)鹽敏感小鼠，GLP-1則表現(xiàn)出降壓效應(yīng)[34]。此外，GLP-1增加心輸出量的同時(shí)不影響血壓，原因可能是GLP-1擴(kuò)張了外周血管[35]。這一推論和Ban等研究[18]證實(shí)GLP-1能擴(kuò)張腸系膜動(dòng)脈結(jié)論相仿。

但GLP-1對(duì)人血壓的影響不同于鼠的研究結(jié)果。Bharucha等[36]對(duì)55例平均年齡31歲的健康受試者研究發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注GLP-1(2.4pmol/(kg·min)持續(xù)10 min，接著以1.2pmol/(kg·min)持續(xù)55 min)對(duì)心率、血壓無(wú)影響，考慮原因是劑量和持續(xù)時(shí)間問(wèn)題。但早期進(jìn)行的涉及10例健康受試者的隨機(jī)、雙盲、交叉研究結(jié)果顯示快速腹壁注射GLP-1(80 nmol/ml)能一過(guò)性增加心率、血壓，注射后50~60 min的心率、血壓恢復(fù)到接近基線水平[37]。

6 GLP-1和心力衰竭

研究表明GLP-1能改善胰島素的敏感性[38]?；A(chǔ)及臨床研究均證實(shí)GLP-1能明顯改善心功能，有效治療慢性心力衰竭[6,35,39]； GLP-1對(duì)缺血再灌注導(dǎo)致的急性心功能不全患者以及冠脈球囊阻塞過(guò)程中因供應(yīng)性心肌缺血所致的缺血性左室功能不全也有保護(hù)作用，并減輕心肌頓抑[5,40]。Liu等[41]證 明GLP-1[2.5或25 pmol/(kg·min)]或exenatide類似物AC3174[1.7或5 pmol/(kg·min)]皮下注射11周，能使經(jīng)前降支結(jié)扎誘發(fā)心梗后2周的慢性心衰大鼠的心肌重塑，提高了生存率。

7 結(jié)語(yǔ)

GLP-1及其類似物的心血管保護(hù)作用已得到大量的基礎(chǔ)及臨床研究所證實(shí)。其具體機(jī)制主要涉及提高心肌葡萄糖攝取、改善內(nèi)皮功能、擴(kuò)張血管、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)血脂、血壓、心率等。值得注意的是，除Bunck等[30]進(jìn)行的調(diào)節(jié)血脂研究持續(xù)近1年外，GLP-1及類似物在各項(xiàng)研究中的使用時(shí)間較短，不足以發(fā)現(xiàn)其對(duì)高?；颊咝难艿倪h(yuǎn)期療效。此外，目前已進(jìn)行的臨床研究大部分是回顧性的，少部分研究即使是前瞻性，但樣本量少且是單中心，不足以反映真實(shí)人群的特點(diǎn)及療效。因此，以上鼓舞人心的結(jié)論仍需通過(guò)大規(guī)模、多中心、前瞻、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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