王 娟 綜述 劉宏斌 審校

解放軍總醫(yī)院 心內(nèi)科二病區(qū)，北京 100853

近年研究發(fā)現(xiàn)，突發(fā)的臨床事件與冠脈病變管腔的狹窄程度不成正比，多發(fā)生于中度狹窄的病變管腔，這與斑塊的組成成分密切相關(guān)。易損斑塊的破裂導(dǎo)致了60%~80%急性心肌梗死的發(fā)生[1]。而如何早期檢測易損斑塊已成為我們?nèi)缃耜P(guān)注的焦點。血清學(xué)炎性因子： hsCRP、細胞因子、趨化蛋白等可作為斑塊發(fā)展過程中區(qū)分病理時相的分子標記物，通過血清學(xué)標記物的監(jiān)測可早期預(yù)測易損斑塊。

1 易損斑塊的概念、特征

易損斑塊是指動脈粥樣硬化斑塊中具有血栓形成傾向，快速發(fā)展，易成為罪犯病變而導(dǎo)致急性心梗、心臟驟停、惡心、心衰等臨床不良事件發(fā)生的不穩(wěn)定、高危斑塊。Naghavi曾給出易損斑塊的定義及主要和次要診斷標準[2]。目前尚無最佳方法診斷易損斑塊，根據(jù)現(xiàn)有的影像學(xué)技術(shù)、頸動脈斑塊的活組織檢查及尸體解剖，易損斑塊的特征可歸納為以下幾點： 1)斑塊內(nèi)活動性炎癥(單核細胞/巨噬細胞/T細胞的滲透)； 2)薄的纖維帽(＜65 μm)和大的脂質(zhì)核； 3)血管內(nèi)皮細胞的剝脫伴有表層血小板聚集； 4)破裂的斑塊； 5)管腔狹窄＞90%； 6)淺表鈣化結(jié)節(jié)； 7)黃色斑塊； 8)斑塊內(nèi)出血； 9)血管內(nèi)皮功能不良； 10)正性重構(gòu)。

2 易損斑塊的病理生理學(xué)機制

2.1 動脈斑塊內(nèi)新生血管 斑塊內(nèi)的新生血管起源于血管外膜的滋養(yǎng)血管，而非血管內(nèi)皮病變損傷表面。新生血管的形成被認為是冠狀動脈粥樣硬化進展的重要過程，也是心血管疾病的潛在治療靶點。有癥狀比無癥狀的患者，頸動脈斑塊中可以看到更多、更大而且不規(guī)則的微血管[3-4]。起初，動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)缺氧及炎癥反應(yīng)導(dǎo)致新生血管的形成。新生血管主要由VEGF和其受體VEGFR-2激活[5]，隨著第一個毛細血管的生成，PDGF將外周細胞、平滑肌細胞聚集起來，這些細胞組成了最內(nèi)側(cè)層并穩(wěn)定新生血管。在血管生成過程中血管緊張素(Ang)起了多種作用。Agn-1降低血管滲透性提高其穩(wěn)定性，Ang-2抵抗Ang-1的作用[6]。由于缺少壁周細胞、平滑肌細胞、完整的內(nèi)皮細胞連接，不成熟的新生血管易于破裂導(dǎo)致斑塊出血，促進了壞死核心的增大，激發(fā)了局部炎癥，促進了動脈粥樣硬化的發(fā)展[7]。但目前斑塊內(nèi)血管新生在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用機制仍未徹底闡明。

2.2 巨噬細胞的活化 巨噬細胞是首先侵入到動脈粥樣硬化損傷病變處的炎性細胞，是動脈粥樣硬化斑塊的主要組成細胞，它產(chǎn)生許多炎性因子如內(nèi)皮黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶和其他炎性介質(zhì)，以可溶的形式進入血液循環(huán)，不受膽固醇及血壓影響，為動脈粥樣硬化發(fā)病機制提供不同的信號通路[8]。巨噬細胞分為兩型： M1和M2型[9-10]。兩者作用相反，M1型巨噬細胞由Ly6Chigh型單核細胞分化而來，在IFN-γ的作用下分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-23和TNF-α促進炎癥反應(yīng)，而M2型巨噬細胞由Ly6Clow型單核細胞分化而來，區(qū)別在于存在IL-13、IL-4、VD3并易于分泌大量IL-10和精氨酸蛋白酶，清道夫受體，抑制炎癥反應(yīng)[11]。內(nèi)皮下層載脂蛋白B-脂多糖(apoB-LPs)的聚集促進了血液中單核細胞向內(nèi)皮及內(nèi)皮下層滲透[12]，在P-選擇素、E-選擇素、細胞間黏附分子(ICAM-1)、血管細胞黏附分子(VCAM-1)等協(xié)同作用下，單核細胞穿過內(nèi)皮層形成巨噬細胞。巨噬細胞促進動脈粥樣硬化的發(fā)展[13]、斑塊的形態(tài)改變： 大的纖維帽、壞死脂質(zhì)核心； 促進炎癥反應(yīng)及斑塊內(nèi)平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、白細胞的凋亡。另外，巨噬細胞使成纖維細胞樣平滑肌細胞數(shù)量減少并降解細胞外基質(zhì)中膠原蛋白[14]。體外實驗數(shù)據(jù)顯示巨噬細胞通過激活Fas信號通路，分泌TNFα、NO等因子而導(dǎo)致平滑肌細胞的凋亡[15]；分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)減少膠原蛋白的合成。而成熟斑塊中巨噬細胞的凋亡、凋亡細胞的吞噬及清除形成壞死的脂質(zhì)核心[16]和大的纖維帽，最終促進不穩(wěn)定斑塊形成。

2.3 血流動力學(xué)改變 研究表明頸動脈起始處低血流剪切力與該部位形成動脈斑塊有關(guān)，斑塊形成進一步促使血流動力學(xué)發(fā)生改變促進斑塊生長，易變剪切力不僅是形成斑塊的重要因素，也是斑塊破裂的重要外部因素。

2.4 纖維蛋白原濃度 目前已有很多研究證實纖維蛋白濃度升高與頸動脈粥樣硬化斑塊相關(guān)，高濃度的纖維蛋白原可使血管壁發(fā)生破壞，從而導(dǎo)致粥樣硬化斑塊巨噬細胞纖維帽的侵蝕使纖維帽變薄、斑塊破裂，壞死的核心暴露于血液中。臨床研究表明當纖維蛋白原濃度＞3.5 g/L時應(yīng)給與藥物干預(yù)。

3 易損斑塊形成的分子學(xué)機制

3.1 高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP) hs-CRP已經(jīng)成為動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)過程中一個決定因素，hs-CRP的血漿水平與病變的發(fā)生、發(fā)展及早期診斷有密切關(guān)系[17]，hs-CRP通過促進炎癥反應(yīng)、刺激及促進內(nèi)膜氧化等多種途徑導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)等內(nèi)膜病變最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生.

3.2 細胞因子 細胞因子主要由管壁成分產(chǎn)生，分為促炎與抗炎兩類： 促炎細胞因子通過激活MMPs，促進VSMCs的凋亡，對斑塊的不穩(wěn)定性產(chǎn)生多種作用而導(dǎo)致斑塊破裂出血。激活的巨噬細胞產(chǎn)生促動脈粥樣硬化形成的細胞因子IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-12、IL-18、TNFα及抗動脈粥樣硬化形成細胞因子IL-6、IL-9、IL-10、TGF-β。促炎與抗炎細胞因子的平衡是斑塊穩(wěn)定性的主要決定因素。研究表明IFN-γ促進了Apo-/Ldr-小鼠的動脈粥樣硬化形成[18]。T細胞的激活產(chǎn)生γ-干擾素(IFN-γ)，減少平滑肌細胞中Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的合成，并激活巨噬細胞產(chǎn)生MMPs，降解細胞外基質(zhì)[19]，促進易損斑塊形成。另外，細胞因子對血小板的激活又促進炎性介質(zhì)IL-1β、CD40的釋放，增加MMPs表達，影響細胞外基質(zhì)的合成[20]，進一步增加斑塊的不穩(wěn)定性。

3.3 CD40/CD40L 體外研究表明CD40/CD40L通過上調(diào)膜輔蛋白-1(MCP-1)的表達促進血管平滑肌細胞分裂增殖并向內(nèi)膜遷移，使原來靜止的中層平滑肌細胞遷移到血管內(nèi)膜形成纖維性脂斑；通過增加炎性細胞因子釋放，進一步促進炎癥反應(yīng)。有報道提示[21]通過研究基底膜導(dǎo)管發(fā)現(xiàn)CD40/CD40L可誘導(dǎo)MMPs的表達，促進血管管狀結(jié)構(gòu)形成。CD40/CD40L還可以通過表達血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基層纖維化生長因子促進血管平滑肌細胞增殖和新生血管形成。隨著炎癥細胞不斷聚集、Th1介導(dǎo)的免疫反應(yīng)廣泛傳播，平滑肌細胞不斷增殖和新生血管的逐步生成，動脈粥樣硬化斑塊不斷增大，向著易損、易破裂方向發(fā)展。

3.4 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs) 是降解斑塊最重要的酶類，其強度增加會使纖維帽強度減弱，增加斑塊的不穩(wěn)定性[22]。MMPs至少含有24種具有不同特點蛋白質(zhì)的家族，典型的MMP是由80種氨基酸組成的前肽，MMPs在中性pH下激活，可以直接降解細胞外基質(zhì)。正常的動脈內(nèi)皮細胞只表達MMP-2前體、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP-1、TIMP-2)沒有MMPs。最近研究表明MMPs能夠降解細胞外基質(zhì)的所有組分。其中MMP-2和MMP-9降解纖維蛋白，與頸動脈斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)，MMP-3、MMP-7降解膠原和蛋白多糖，因此斑塊內(nèi)MMP活性的增加和代謝使炎癥斑塊易于破裂，而大量MMPs的激活會導(dǎo)致纖維帽厚度變薄，膠原減少，導(dǎo)致易損斑塊形成。血管平滑肌細胞(VSMCs)也可分泌幾種MMPs促進巨噬細胞入侵，因此增加斑塊炎癥，同時促進新生血管形成、斑塊破裂[23]。

3.5 巨噬細胞遷移抑制因子(MIF) 動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)沉積是由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的脂質(zhì)形成過程。單核細胞分化為巨噬細胞攝取膽固醇脂蛋白，進一步損傷刺激，可繼續(xù)吸引巨噬細胞、肥大細胞和活化T細胞，積聚于逐漸增大了的粥樣硬化斑塊內(nèi)。而促炎因子MIF致動脈硬化很大部分是增強巨噬細胞、T細胞募集。其次MIF誘導(dǎo)MMP表達、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞表達細胞間黏附因子(ICAM-1)，使內(nèi)皮功能惡化，循環(huán)中的單核細胞與內(nèi)皮細胞黏附，在血管壁中遷移并吞噬脂質(zhì)，衍化成巨噬細胞過程中分泌MMPs及多種細胞因子如IL-1、TNF等加重斑塊不穩(wěn)定性。

3.6 氧化低密度脂蛋白(OX-LDL) 氧化應(yīng)激使活性氧(ROS)增加，通過多種酶聯(lián)系統(tǒng)氧化低密度脂蛋白是動脈硬化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。Paulson等[9]研究報道應(yīng)用轉(zhuǎn)錄了P53基因的家兔建立不穩(wěn)定斑塊動物模型，發(fā)現(xiàn)斑塊破裂組OX-LDL高于未破裂組。Tedgui等[24]第一次報道了OX-LDL在ACS患者血清中顯著增加，特別是急性心肌梗死及不穩(wěn)定心絞痛患者中其值升高明顯。

3.7 妊娠相關(guān)蛋白(PAPP-A) 與冠脈病變的發(fā)展及冠狀動脈的預(yù)后密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)在慢性穩(wěn)定性冠心病患者血中PAPP-A水平的升高預(yù)示著嚴重血管事件的發(fā)生，屬于金屬基質(zhì)蛋白酶超家族成員，是一種和鋅結(jié)合的α球蛋白[25-26]。PAPP-A可由單核巨噬細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞等各種細胞分泌，這些細胞易在易損斑塊局部聚集活化。研究證實PAPP-A在腐蝕成破裂的粥樣硬化斑塊處大量表達，而在穩(wěn)定的斑塊表達很少，甚至沒有，PAPP-A釋放于血中后，裂解胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4，致游離的胰島素樣生長因子-1(IGF-1)釋放增加，IGF-1可與平滑肌受體結(jié)合產(chǎn)生一系列信號傳導(dǎo)，促進動脈粥樣硬化發(fā)展，增加斑塊易損性。實驗研究證明：PAPP-A是一種預(yù)測因素[27]。

4 結(jié)語

炎癥反應(yīng)及血管新生是易損斑塊形成的重要病理生理學(xué)機制，新生血管與炎癥反應(yīng)相互促進，這一過程由眾多炎性因子介導(dǎo)。而炎性標記物的血清學(xué)監(jiān)測，為易損斑塊的早期診斷及評估治療效果和判斷預(yù)后提供了可靠的實驗依據(jù)。抵抗炎性因子、抑制新生血管生成將會成為治療易損斑塊的新策略，給易損患者以更大的臨床獲益。

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