腦糖原在腦能量代謝中的作用研究進(jìn)展

張繪宇，趙玉男，王中立，陳 琳，戴建國(guó)，黃玉芳

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)病理學(xué)教研室，江蘇南京 210046;2.廣州醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)教研室，廣東廣州 510182)

糖原(glycogen)是一個(gè)球形的、高度分支化的聚合物，包括了大約53 000糖單位。糖單位是由肽的糖原核心和糖蛋白組成。糖蛋白是一個(gè)穩(wěn)定的中間連接體，連接糖單位成為高度分支聚合的大分子多糖［1］，是人和動(dòng)物體內(nèi)主要的葡萄糖儲(chǔ)存形式。當(dāng)機(jī)體需要能量增加而葡萄糖減少時(shí)，糖原可以迅速分解為葡萄糖或生成乳酸，為機(jī)體提供能量。人體糖原主要儲(chǔ)存在肝臟和骨骼肌，是機(jī)體能迅速動(dòng)用的能量?jī)?chǔ)備。肝臟儲(chǔ)存糖原大約100 g，約占肝臟重量的6% ～8%，以維持人體的血糖相對(duì)恒定。骨骼肌儲(chǔ)存糖原大約400g，約占骨骼肌重量的1% ～2%，主要供肌肉收縮動(dòng)能所需［2］。糖原還被發(fā)現(xiàn)在腦中儲(chǔ)存，以前人們認(rèn)為大腦中幾乎沒有糖原，但目前發(fā)現(xiàn)糖原濃度可高達(dá)10 μmol·g-1，大大超乎人們以往的認(rèn)識(shí)，估計(jì)人類腦糖原含量在0.5～1.5 g之間，占腦總重量的0.1%［2-3］。由于其儲(chǔ)存量相對(duì)于肝糖原和肌糖原少，因此腦糖原常被忽視［4］。但是現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)腦糖原在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著非常重要的作用。

1 糖原在腦內(nèi)的分布

糖原是不均勻地分布在整個(gè)大腦，顯示區(qū)域差異性。灰質(zhì)內(nèi)糖原含量較高［5］，其濃度約是白質(zhì)的一倍。在灰質(zhì)內(nèi)糖原含量濃度從高到低依次為:首先是腦橋、小腦，海馬;其次為下丘腦、丘腦;再次是中腦、大腦皮層和紋狀體。腦內(nèi)糖原含量不同的原因還不清楚，可能與星形膠質(zhì)細(xì)胞密度或神經(jīng)代謝的需要有關(guān)。糖原含量最高的腦區(qū)是突觸密度最大的區(qū)域，這也許暗示著能源依賴性突觸傳遞過程［2，6］。

腦糖原大部分存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，只有少數(shù)糖原保留在腦干及室管膜和脈絡(luò)叢某些神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。糖原位于星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞質(zhì)中，還可見于溶酶體中。糖原顆粒為球形，電鏡顯示為直徑10～30 nm的電子致密顆粒。糖原分子可以高達(dá)108 u重量［2］。星形膠質(zhì)細(xì)胞集中在突觸密度高的區(qū)域，而且星形膠質(zhì)細(xì)胞的體積變化與糖原含量成正比，這說明星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原可能參與神經(jīng)元活動(dòng)［7］。

2 腦糖原的生理意義

2.1 能源代謝大腦的能源需求是驚人的，大腦雖然只占體重的2%，但其氧和葡萄糖的利用，卻占整個(gè)機(jī)體的20%［8］。大腦靜止時(shí)代謝率就比較高，僅次于心肌和腎皮質(zhì)。腦活動(dòng)量增加時(shí)，需要提供額外的能量。大腦的能源需求增加，幾乎都是瞬間的。首先是增加血流量以增加葡萄糖的運(yùn)輸，其信息的傳遞以及執(zhí)行過程的延遲，結(jié)果導(dǎo)致瞬間葡萄糖的供應(yīng)相對(duì)不足，這時(shí)會(huì)限制大腦的活動(dòng)。因此腦糖原的迅速酵解，可以滿足腦的瞬間能量需求。糖原是大腦最大的能源儲(chǔ)備［9］，超過正常腦葡萄糖濃度的幾倍。腦內(nèi)化學(xué)能量存在的主要形式是高能磷酸鍵，含有肌酸磷酸和三磷酸腺苷，作為星形膠質(zhì)細(xì)胞本身和(或)周圍神經(jīng)元的應(yīng)急能量來源。能量代謝和流動(dòng)是緊密偶合神經(jīng)元活動(dòng)，而平靜時(shí)腦糖原代謝是非常緩慢的。在某種程度上部分糖原分子可能是受到加速周轉(zhuǎn)的影響，如神經(jīng)元高度活動(dòng)。在神經(jīng)元激烈活動(dòng)時(shí)，腦糖原可以緩沖高代謝的需求，起到保護(hù)神經(jīng)元和延長(zhǎng)神經(jīng)元壽命的作用。最近已被證明，即使在正常生理血糖濃度條件下，小鼠視神經(jīng)在激烈的軸突活動(dòng)時(shí)仍需要糖原供能［10］。

通常情況下，葡萄糖是大腦的主要能量來源，大腦神經(jīng)元消耗了大部分的能量。在培養(yǎng)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)［11］，腦內(nèi)葡萄糖代謝廣泛存在于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中［12］。但在腦內(nèi)乳酸已被證明是首選使用的能量，乳酸優(yōu)先在丙酮酸羧化酶缺乏區(qū)域代謝。由于丙酮酸羧化酶僅限于星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，因此，神經(jīng)元除了直接利用葡萄糖外，在神經(jīng)元激活時(shí)，更多利用的能量是來自糖原酵解后的乳酸。神經(jīng)元能量代謝主要是氧化，而星形膠質(zhì)細(xì)胞主要是糖酵解［13］。神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間攝取和代謝乳酸的平衡是一個(gè)復(fù)雜的過程［14］，其可能途徑(Fig 1):①在通常情況下，大腦需要一個(gè)連續(xù)的葡萄糖供應(yīng)。血源性葡萄糖可以滿足腦代謝的細(xì)胞能量需求［15］，神經(jīng)元可以直接從腦微血管通過內(nèi)皮細(xì)胞使用促進(jìn)擴(kuò)散葡萄糖運(yùn)輸載體蛋白(glucose transporter，GLUT)GLUT1和GLUT3攝取葡萄糖做為能源，只有應(yīng)激時(shí)神經(jīng)元依賴腦糖原源性乳酸;②星形膠質(zhì)細(xì)胞從毛細(xì)血管通過GLUT1攝取葡萄糖，一部分做為其本身的代謝能源，剩余的葡萄糖在星形膠質(zhì)細(xì)胞中被合成糖原儲(chǔ)存起來。當(dāng)神經(jīng)元應(yīng)激時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的糖原分解成乳酸，是通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylate transporter，MCT)MCT4和MCT2直接為神經(jīng)元應(yīng)激提供能量，目前一致認(rèn)為，大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原源性乳酸，是作為神經(jīng)元應(yīng)激的主要能量來源;③血源性乳酸同樣發(fā)揮重要的作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞從毛細(xì)血管通過MCT1和MCT4攝取乳酸，然后通過MCT4和MCT2供給神經(jīng)元。因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞攝取乳酸并傳遞給神經(jīng)元比神經(jīng)元攝取乳酸快2～4倍，同時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞的乳酸還通過MCT4和MCT1供給少突膠質(zhì)細(xì)胞以及產(chǎn)生血脂髓鞘［16］;④少突膠質(zhì)細(xì)胞從毛細(xì)血管通過GLUT1攝取葡萄糖和通過MCT1攝取乳酸，一部分做為其自身的代謝能源，大部分用來作為基質(zhì)合成脂質(zhì)，成為神經(jīng)元髓鞘成分，從而使神經(jīng)快速傳遞。因此少突膠質(zhì)細(xì)胞比神經(jīng)元消耗的乳酸更多［17-19］。

神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝偶合的關(guān)鍵是星形膠質(zhì)細(xì)胞偶合神經(jīng)元的突觸活動(dòng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝是神經(jīng)元的中轉(zhuǎn)站。其中最重要的環(huán)節(jié)是星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)和鈉-鉀ATP酶，突觸活動(dòng)激活特定神經(jīng)通路導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸的釋放及偶合代謝，谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)［20］，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的有氧糖酵解，再攝取的谷氨酸，隨后激活的鈉-鉀ATP酶，促進(jìn)攝取葡萄糖和觸發(fā)糖酵解［14］。通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸穿梭，提供乳酸作為神經(jīng)元快速放電的能量［21］。

2.2 啟動(dòng)睡眠研究發(fā)現(xiàn)［22］，慢性剝奪睡眠的動(dòng)物模型表明，記憶受損、糖原儲(chǔ)存耗竭、氧化和自由基增加。慢性剝奪睡眠的年輕健康志愿者研究報(bào)告有增加食欲、能量消耗、血壓上升、夜間皮質(zhì)醇水平增加，以及血糖升高等現(xiàn)象。剝奪睡眠是一種慢性壓力，進(jìn)一步惡化可導(dǎo)致疾病。

在神經(jīng)元活動(dòng)增加期間，如清醒時(shí)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)包括去甲腎上腺素、五羥色胺和組胺，導(dǎo)致糖原的分解、乳酸的釋放增加，然后將其作為代謝底物由神經(jīng)元使用。提高腦糖原的儲(chǔ)存量，神經(jīng)元的活動(dòng)增加，糖原不斷分解導(dǎo)致糖原含量逐漸減少。當(dāng)腦糖原減少到一定程度時(shí)，啟動(dòng)睡眠［23］。睡眠時(shí)糖原合成增加使糖原含量慢慢地增多，特別是慢波睡眠［2］。慢波睡眠時(shí)能量代謝減少，糖原合成比清醒時(shí)增加50%～70%，慢波睡眠有助于補(bǔ)充糖原，從而恢復(fù)腦能量?jī)?chǔ)存［24］。剝奪睡眠12～24 h，大鼠腦糖原減少約40%，而在睡眠時(shí)更迅速積累糖原。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠對(duì)所有腦區(qū)的影響是不均勻的，海馬和腦干的影響最大，其次是額葉和枕葉皮層［25］。最近，在睡眠和清醒大鼠腦基因表達(dá)的研究表明，不同基因編碼的蛋白質(zhì)共同參與能量代謝的調(diào)控和睡眠剝奪。特別是基因編碼細(xì)胞色素氧化酶亞基1和亞基2的核苷酸脫氫酶發(fā)揮關(guān)鍵作用，在氧化代謝中誘導(dǎo)短期睡眠剝奪。其他相關(guān)能量代謝的基因，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1也能誘導(dǎo)睡眠剝奪。這些數(shù)據(jù)表明，能源代謝基因可以操縱影響睡眠—覺醒周期［14］。

圖1 腦能量代謝

2.3 全身麻醉有研究表明，麻醉后腦糖原的濃度略有增加。在大鼠和小鼠，麻醉6 h可增加1-2倍的腦糖原含量。增加腦糖原含量的程度與麻醉的深度和持續(xù)時(shí)間成正比，增加腦糖原含量的程度還與麻醉藥的類型有關(guān)，如使用戊巴比妥鈉糖原增加明顯。電子顯微鏡研究結(jié)果顯示，戊巴比妥鈉導(dǎo)致糖原顆粒增加是在海馬和皮層，小腦的糖原增加較少。最有趣的現(xiàn)象似乎是糖原顆粒增加最多的區(qū)域是突觸高密度區(qū)，表明了能源依賴性突觸傳遞過程。麻醉藥減少神經(jīng)元活動(dòng)反映在降低腦電，并增加糖原含量。因此腦糖原增加似乎與減少神經(jīng)元活動(dòng)有關(guān)［2，26］。

2.4 增強(qiáng)記憶動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，鼠的空間學(xué)習(xí)和工作記憶能增加星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量。可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期記憶的形成是有較高代謝需求的基本神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)。識(shí)別記憶需要星形膠質(zhì)細(xì)胞分解糖原，在產(chǎn)生認(rèn)知需求時(shí)快速供給額外能量，星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸運(yùn)輸在長(zhǎng)期記憶形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最初的研究發(fā)現(xiàn)，海馬記憶形成的關(guān)鍵是依賴糖原分解釋放的乳酸。感官和認(rèn)知刺激了人類和動(dòng)物的腦乳酸含量增加，星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸運(yùn)輸介導(dǎo)了長(zhǎng)期記憶的形成［2］。行為學(xué)記憶測(cè)試也顯示，海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原酵解后提供給神經(jīng)元乳酸，增加大鼠進(jìn)行空間記憶工作能力。葡萄糖和乳酸之間相互協(xié)同增強(qiáng)大鼠的空間記憶功能。表明乳酸可能不只是補(bǔ)充能量，還可能具有重要的維持加工記憶功能。在空間記憶工作的評(píng)估過程中顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原酵解是有選擇性地增加長(zhǎng)期而不是短期記憶［27］。一組藥物增加星形膠質(zhì)細(xì)胞乳酸的研究數(shù)據(jù)表明，乳酸由星形膠質(zhì)細(xì)胞通過糖酵解或糖原分解提供給神經(jīng)元，不僅是神經(jīng)元的能量底物，而且還是神經(jīng)元維持空間記憶的重要的物質(zhì)基礎(chǔ)，與認(rèn)知能力關(guān)系密切。

3 腦糖原與疾病

腦糖原分解率在生理刺激時(shí)是靜止?fàn)顟B(tài)的6～50倍，而在能源危機(jī)時(shí)達(dá)到靜止?fàn)顟B(tài)的200倍。在大腦休息時(shí)糖原分解供能相對(duì)于利用葡萄糖僅占2%，在感官刺激時(shí)占6%～65%，在缺氧或缺血時(shí)高達(dá)270% ～350%［29］。在不同的病理狀態(tài)下，腦糖原有相應(yīng)的變化。大腦能量衰竭時(shí)，糖原可以幫助保護(hù)神經(jīng)元功能。如在強(qiáng)度興奮狀態(tài)時(shí)，腦中糖原含量下降;在缺氧、缺血、低溫或高溫時(shí)都能致糖原含量下降;腎上腺素能改變血-腦屏障的通透性，使腦糖原下降。少量胰島素可致腦中糖原上升，而大量則可導(dǎo)致全身性低血糖，腦中糖原也相應(yīng)地降低。氫化可的松能使腦糖原增多，促腎上腺皮質(zhì)激素則可使腦糖原減少。

3.1 低血糖腦糖原在低血糖條件下可以彌補(bǔ)血液葡萄糖的不足以滿足能源需求以及在神經(jīng)元活動(dòng)增加而相對(duì)葡萄糖不足時(shí)滿足瞬間高能量需求。例如:胰島素誘發(fā)低血糖時(shí)，腦糖原分解成糖原源性乳酸，保證了三磷酸腺苷的合成，為神經(jīng)元提供能量(Fig 2)［26］，防止低血糖神經(jīng)損傷，并確保神經(jīng)元和軸突在應(yīng)激時(shí)可以保持其功能。但是胰島素同時(shí)激活腦糖原的合成與分解［28］。

從細(xì)胞培養(yǎng)研究中觀察到，神經(jīng)元與含有大量糖原的星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，神經(jīng)元的生存期比單獨(dú)培養(yǎng)神經(jīng)元的生存期長(zhǎng)，也比神經(jīng)元與只含少量糖原的星形膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)的生存期長(zhǎng)［29］。這說明了星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原可以為神經(jīng)元的生存提供能量。在病理?xiàng)l件下腦糖原的主要作用是作為能源儲(chǔ)備。在低血糖時(shí)，腦糖原可以提供能量保護(hù)神經(jīng)元。

有研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原源性乳酸作為能源底物可以穿梭于神經(jīng)元，提供給低血糖時(shí)的大腦補(bǔ)充供應(yīng)減少的葡萄糖。藥物提高腦糖原儲(chǔ)備可能有助于預(yù)防低血糖昏迷和糖尿病患者的腦損傷。因此，在低血糖過程中，糖原分解支持星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的代謝以及延長(zhǎng)神經(jīng)元的壽命［30］。

3.2 缺血通過血液循環(huán)，連續(xù)供應(yīng)葡萄糖和氧是維護(hù)正常腦功能必不可少的條件。大腦血流中斷很快就會(huì)失去意識(shí)，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷。缺血使細(xì)胞的葡萄糖和氧匱乏，糖酵解和氧化磷酸化過程減慢或停止合成三磷酸腺苷。

圖2 星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原在低血糖時(shí)對(duì)神經(jīng)保護(hù)作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞主要是在厭氧條件下通過糖酵解產(chǎn)生三磷酸腺苷，而神經(jīng)元主要是線粒體有氧代謝。低、缺氧的環(huán)境中培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞，生存期長(zhǎng)達(dá)24 h。在成人的腦組織，缺氧環(huán)境中神經(jīng)元生存只有3～5 min［14］。腦缺血時(shí)，葡萄糖和氧突然下降，大腦通過多項(xiàng)自主代償反應(yīng)保護(hù)腦組織。特別是快速啟動(dòng)糖原分解程序，通過無氧代謝糖原磷酸化酶產(chǎn)生葡萄糖-1-磷酸，生成三磷酸腺苷。缺血條件下，腦氧化代謝抑制，主要是依賴于星形膠質(zhì)細(xì)胞糖酵解途徑產(chǎn)生三磷酸腺苷，成為腦能量的主要來源［31］。缺血小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎毖跽T導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞立即切換到缺氧糖酵解維持能量代謝，糖酵解率增加4～7倍。在腦缺血的初始階段，迅速鈣通量和減少三磷酸腺苷的含量，細(xì)胞外鉀上升，幾秒鐘內(nèi)誘導(dǎo)缺血。從而引發(fā)激活磷酸化酶激酶，糖原磷酸化酶是控制糖原分解的關(guān)鍵酶，是由磷酸激酶磷酸化調(diào)節(jié)，啟動(dòng)糖原分解。在腦缺血能源危機(jī)時(shí)，腦糖原為滿足能源需求迅速降解。腦缺血時(shí)糖原分解率是靜止?fàn)顟B(tài)的200倍［1］。因此，腦糖原消耗很快，4 min內(nèi)完全耗盡。一旦糖原耗盡，腦功能可能遭受不可逆轉(zhuǎn)的損傷［32］。

據(jù)報(bào)道，在大鼠大腦中動(dòng)脈阻塞時(shí)，增加糖原的儲(chǔ)存可以減少皮質(zhì)梗死面積。主要是因?yàn)樘窃墙徒猱a(chǎn)生乳酸，為星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元提供能源。缺血條件下，腦糖原是一個(gè)重要糖酵解底物來源。因此，通過藥理手段促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞糖原儲(chǔ)存，可以減輕腦缺血時(shí)腦組織損傷［32］。

3.3 其它疾病在正常生理?xiàng)l件下腦糖原作為能量來源發(fā)揮其作用，如神經(jīng)傳遞。在病理?xiàng)l件下可能影響著疾病進(jìn)程，包括抑郁癥、糖原貯積病、阿爾采末病、癲癇和拉福拉病等。

3.3.1 抑郁癥 腦氧化能量代謝的早期經(jīng)典研究報(bào)告顯示抑郁是由于極端高血糖［25］。腦神經(jīng)活動(dòng)減少，腦糖原堆積，導(dǎo)致精神抑郁癥［30］。腦代謝和行為情緒之間的關(guān)系說明興奮性藥物，例如，苯丙胺，刺激腦利用葡萄糖和糖原。此外，神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和血清素是有針對(duì)性的抗抑郁藥，在腦組織細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)有重要調(diào)節(jié)糖原代謝作用?？挂钟羲幬镏委熢谀承┠X區(qū)增加代謝，逐漸使高血糖恢復(fù)正常。在這種情況下，偶合神經(jīng)元活動(dòng)水平。這是一個(gè)具有突破性的推測(cè):情緒和精神影響著腦代謝的狀態(tài)［13］。有研究表明抑郁癥幾乎普遍與睡眠不安有關(guān)。抑郁癥是由于過度緊張和正常穩(wěn)態(tài)或適應(yīng)系統(tǒng)的失調(diào)［22］。

3.3.2 糖原貯積癥 糖原貯積癥是一種常染色體隱性遺傳性糖原代謝紊亂疾病，其基因突變所造成的肝、肌肉和腦組織中葡萄糖苷酶缺乏，使糖原不能正常分解或合成，導(dǎo)致糖原沉積在多個(gè)組織［2，19］。糖原在大腦中是否也有沉積以往研究甚少。最近的研究報(bào)告表明，小鼠基因敲除模型模仿人類糖原貯積癥，在骨骼肌和心肌表現(xiàn)出明顯的糖原沉積，糖原不但沉積在動(dòng)脈和靜脈壁的平滑肌細(xì)胞，而且還沉積在周圍神經(jīng)的雪旺細(xì)胞和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，目前人類尚不清楚中樞神經(jīng)系統(tǒng)糖原沉積的臨床意義。然而，尸檢中已經(jīng)看到在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、皮層神經(jīng)元、浦肯野細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的糖原積累。一些研究者認(rèn)為，髓鞘形成平均延遲6個(gè)月的患者可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的糖原沉積相關(guān)。這些結(jié)果表明，徹底描述糖原貯積癥的神經(jīng)病理學(xué)對(duì)于這種破壞性疾病的理解是至關(guān)重要的［33］。

3.3.3 阿爾采末病 糖原不僅僅是在緊急情況下可以使用的存儲(chǔ)能量，更是一個(gè)高度活躍的分子。它影響著大腦的很多功能，如突觸活動(dòng)和記憶的形成［34］。糖原源性乳酸不僅代表一個(gè)能量源，而且還介導(dǎo)了星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間細(xì)胞內(nèi)的協(xié)調(diào)信號(hào)及基因表達(dá)調(diào)控。星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元乳酸運(yùn)輸是至關(guān)重要的長(zhǎng)期記憶突觸可塑性，可能對(duì)記憶障礙和認(rèn)知缺陷有重要影響，如阿爾采末病［2］。有研究表明［34］，腦糖原的儲(chǔ)存可以防止阿爾采末病的發(fā)生。增加葡萄糖攝取的星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元攝取乳酸可能是一種替代療法，可用于治療各種記憶障礙，從輕度認(rèn)知障礙到阿爾采末病。

3.3.4 癲癇 糖原水平也影響癲癇。給予兩株易感基因小鼠蛋氨酸硫?qū)е略黾幽X糖原可延遲癲癇發(fā)作，而在其它基因小鼠沒有影響糖原含量，癲癇發(fā)作迅速。這說明，增加腦糖原含量可能拖延甚至抑制癲癇發(fā)病，表明腦糖原可能有抗驚厥屬性［19］。臨床上觀察到在能量極端衰竭時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原可提供能源幫助保護(hù)神經(jīng)元的功能，如癲癇發(fā)作后，經(jīng)過一段時(shí)間的緊張，神經(jīng)元活動(dòng)耗竭了能量，星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)糖原迅速酵解［1，19］。

3.3.5 拉福拉病 拉福拉?。?］是一種常染色體隱性形式的肌陣攣性癲癇，通常表現(xiàn)在青春期，強(qiáng)直性肌陣攣和意識(shí)喪失型癲癇，或者是頻繁的局灶性癲癇發(fā)作的特點(diǎn)。隨著病情的發(fā)展，患者迅速發(fā)展為進(jìn)行性癡呆、視力喪失、失用癥和失語癥，患者在10年內(nèi)成為植物人狀態(tài)或者死亡。拉福拉病的特點(diǎn)是在神經(jīng)元的軸突和樹突存在大量異常糖原分子堆積物［2，35］。其機(jī)制可能是堆積的異常分支糖原引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。成人拉福拉病是一種罕見的疾病，其特點(diǎn)是緩慢漸進(jìn)的步態(tài)障礙，尿失禁，上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能障礙，遠(yuǎn)端感覺喪失和小腦功能障礙。約50%的病例在疾病的末期發(fā)生認(rèn)知障礙。有研究發(fā)現(xiàn)［33］拉福拉病是由GBE 1基因純合錯(cuò)義突變引起的癇蛋白功能缺陷，導(dǎo)致癇蛋白活性缺乏或活性降低。在正常情況下癇蛋白可以催化降解磷酸化，從而有效地調(diào)節(jié)糖原合成。異常的癇蛋白不能調(diào)節(jié)糖原合成，葡聚糖積聚在神經(jīng)元致使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。對(duì)于堆積的葡聚糖小體漸進(jìn)性引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的原因和機(jī)制了解甚少。一種可能的機(jī)制是大量堆積的葡聚糖小體漸進(jìn)性損害神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，這些堆積物可能影響雪旺細(xì)胞或軸突的功能，或兩者都影響。其病理特點(diǎn)是在外周神經(jīng)、腦白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)、小腦、脊髓存在大量的葡聚糖小體。葡聚糖小體存在于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中、無髓鞘和有髓鞘的軸突中、雪旺細(xì)胞中。

4 結(jié)語

在腦能量代謝中，糖原是一個(gè)可行的、重要的葡萄糖儲(chǔ)存方式，其代謝受激素、神經(jīng)遞質(zhì)等的影響，參與生理和病理過程。腦糖原已經(jīng)普遍被認(rèn)為其相對(duì)濃度較低，但在胰島素誘發(fā)低血糖或腦缺血時(shí)，腦糖原起到了非常重要的作用，其中星形膠質(zhì)細(xì)胞的糖原可以為神經(jīng)元的生存提供能量，并且可以增強(qiáng)空間記憶能力。多年來，人們認(rèn)為，改善神經(jīng)元的能量代謝，特別是通過提高葡萄糖攝取，將是一個(gè)最有價(jià)值的策略。因此，通過藥物干預(yù)腦糖原代謝給治療糖尿病患者低血糖以及腦缺血帶來了曙光。目前，我們采用酶法已經(jīng)檢測(cè)出正常小鼠腦組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的糖原含量。今后需要進(jìn)一步深入研究腦糖原的功能和腦能量代謝以及腦能量代謝的調(diào)節(jié)，為低血糖、腦缺血、抑郁癥、糖原貯積病、阿爾采末病、癲癇和拉福拉病等疾病新的治療方案奠定理論基礎(chǔ)。

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