羅婷，程琳

（華僑大學 材料科學與工程學院，福建 廈門361021）

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸首次由Baker等［1］于1952年報道.作為有機合成中間體，該化合物可用于合成具有抗瘧疾活性作用的繡球花生物堿的衍生物［1］，以及具有多種生物活性作用的喹唑啉酮衍生物［2］，亦可作為苯炔前體用于合成各種三蝶烯衍生物［3-6］.文獻［2-3］報道了以2，3-二甲基-1，3-丁二烯和馬來酰亞胺為初始原料，經(jīng)Diels-Alder反應及脫氫芳構化反應后得到4，5-二甲基鄰苯二甲酰亞胺，再經(jīng)水解及Hoffman降解兩步反應制得2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的制備方法.該合成方法反應步驟較多，反應中使用了苯、二苯醚、十氫化萘等有毒的有機溶劑，芳構化過程為高溫反應且會放出大量有毒的H2S氣體，并且終產(chǎn)物不易分離純化.從綠色合成的角度看，該方法并非理想的合成方法.本文采用常見的合成靛紅的方法［7-8］，并參考2-氨基-5-甲基苯甲酸的新合成方法［9］，對文獻［1］中靛紅的分離方法加以改進，以3，4-二甲基苯胺為原料，經(jīng)三步反應成功合成了2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸.

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

Nexus-470型傅里葉變換紅外光譜儀（美國Nicolet公司，KBr壓片）；DMX-500型核磁共振儀（德國Bruker Avance公司）；DSC-2910型熱分析儀（美國TA公司）；所有試劑均為市售分析純，使用前未經(jīng)純化.

1.2 實驗步驟

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成路線，如圖1所示.

1.2.1 3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺的合成 在500 m L三口燒瓶中加入300 m L水和19.85 g（0.12 mol）水合三氯乙醛，攪拌下在此水溶液中依次加入120.7 g無水硫酸鈉，12.1 g（0.1 mol）3，4-二甲基苯胺，6 m L濃鹽酸和13.9 g（0.2 mol）鹽酸羥胺.加完后水浴升溫至70℃，恒溫反應1 h；再升溫至80℃，恒溫反應2 h.反應液冷卻至室溫，抽濾，水洗固體，干燥，得17.9 g土黃色粉末狀固體，即3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺，其產(chǎn)率為93.2%.用無水乙醇重結晶后，測得其熔點為187℃（文獻［1］中的熔點為179～180℃）.

圖1 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成Fig.1 Synthesis of 2-amino-4，5-dimethylbenzoic acid

1.2.2 5，6-二甲基靛紅的合成 用10 m L水稀釋100 m L濃硫酸，攪拌下在此溶液中慢慢地加入19.2 g（0.1 mol）化合物，即3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺.加料過程冰浴并持續(xù)0.5 h.在室溫下攪拌反應4 h.將反應液倒入500 m L冰水中，沉降10 min，抽濾分離，用大量水沖洗濾餅，直至濾液p H值約為6.將濾餅溶于200 m L，質(zhì)量分數(shù)為10%的氫氧化鈉溶液，抽濾除去不溶物，用鹽酸酸化濾液至p H為8，改用36%的乙酸滴至不再有固體析出.抽濾，固體棄之，保留酒紅色濾液.濾液繼續(xù)用鹽酸酸化至p H小于1，有橙黃色固體生成.抽濾，水洗后干燥，得8.36 g橙黃色固體，即5，6-二甲基靛紅，產(chǎn)率為47.8%.用無水乙醇重結晶后，得紅色粉末狀固體，熔點為220～221℃（文獻［1］中的熔點為214～215℃）.

1.2.3 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成 將8.75 g（0.05 mol）的5，6-二甲基靛紅溶于250 m L 的1 mol·L-1的氫氧化鈉溶液，并置于500 m L三口燒瓶中，攪拌下慢慢滴加125 m L，質(zhì)量分數(shù)為3%的雙氧水.室溫攪拌反應3 h，加入少量活性炭，再攪拌10 min后過濾，濾液用鹽酸滴定至p H為5～6.抽濾，水洗，干燥.粗品經(jīng)鄰二甲苯重結晶，得6.34 g淡黃色固體，即2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸，其產(chǎn)率為76.9%，熔點為219～220℃（文獻［1］中熔點為213～214℃）.

2 結果與討論

產(chǎn)品的結構通過FT-IR，1H NMR譜進行表征.

5，6-二甲基靛紅的FT-IR（KBr，ν）譜：3 190 cm-1處為 N-H 伸縮振動吸收峰，2 978，2 855，1 388 cm-1處分別為甲基C-H伸縮振動和彎曲振動吸收峰，1 749，1 718 cm-1處為相連的兩個羰基的伸縮振動吸收峰；1 624，1 475 cm-1處為苯環(huán)碳骨架的伸縮振動吸收峰.

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的FT-IR（KBr，ν）譜：3 493，3 385 cm-1處為氨基 N-H 伸縮振動吸收峰，3 100～2 450 cm-1處的寬峰為羧基O-H伸縮振動吸收峰；1 663 cm-1處為羰基的伸縮振動吸收峰，1 589，1 496 cm-1處為苯環(huán)碳骨架的伸縮振動吸收峰.

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的1H NMR譜，如圖2所示.從化學位移（δ）看：7.44，6.54處的峰應為苯環(huán)上兩個質(zhì)子的吸收峰，這兩處峰均為單峰，未出現(xiàn)耦合，說明這兩個質(zhì)子為苯環(huán)上的孤立氫，則7.44，6.54處分別為C6-H 和C3-H 的吸收峰；2.12，2.06處的峰分別歸屬為C5-CH3和C4-CH3上的質(zhì)子吸收峰.由于氨基與羧基上的質(zhì)子都屬于活潑氫，這兩個吸收峰均未出現(xiàn).且譜圖中各種氫吸收峰的積分面積比與產(chǎn)物結構相符，說明成功合成了標題化合物.

首先，以3，4-二甲基苯胺為原料，經(jīng)與水合氯醛、水、無水硫酸鈉、濃鹽酸及鹽酸羥胺共同作用，高產(chǎn)率得到3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺.

圖2 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的1 H NMR譜Fig.2 1 H NMR spectrum of 2-amino-4，5-dimethylbenzoic acid

然后，3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺在93%的濃H2SO4作用下發(fā)生分子內(nèi)的傅氏?；磻玫?，6-二甲基靛紅.從3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺的結構式看，傅氏酰基化反應可能會發(fā)生在2位及6位碳原子上.但從圖2可以看出，傅氏?；磻⑽窗l(fā)生在2位碳原子上，可能是由于其鄰位碳原子上的甲基旋轉存在位阻，致使該反應不易發(fā)生在2位，因此，傅氏酰基化反應發(fā)生在6位得到5，6-二甲基靛紅.該反應開始時會放出大量熱量，為防止局部過熱而炭化，需在冰浴條件下將3，4-二甲基異亞硝基乙酰苯胺慢慢加到濃H2SO4中.另外，該步反應的主產(chǎn)物（5，6-二甲基靛紅）需使用鹽酸和乙酸的分級沉淀來達到分離純化的目的.

最后，5，6二甲基靛紅在NaOH水溶液中經(jīng)雙氧水氧化開環(huán)得到2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸.產(chǎn)物以鈉鹽的形式存在于溶液中，要得到產(chǎn)物還需加鹽酸將其中和出來.但由于它是兩性物質(zhì)，鹽酸的用量要適當，為保證產(chǎn)物完全析出，溶液p H值應調(diào)節(jié)在5～6之間，必要時可以滴加醋酸加以調(diào)節(jié).

3 結論

采用常見的合成靛紅的方法，以3，4-二甲基苯胺為原料，經(jīng)縮合、環(huán)化制得5，6-二甲基靛紅，然后在H2O2／NaOH條件下室溫反應合成了2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸，三步反應總收率為34.3%.化合物通過FT-IR，1H NMR表征，證明了其結構的正確性.該方法以水溶液為反應體系，未使用有機溶劑，且原料易得，反應條件溫和，操作簡便，產(chǎn)物純度較高，符合綠色合成的理念，為2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成提供了一種簡便實用的方法.

［1］ BAKER B R，SCHAUB R E，JOSEPH J P，et a1.An antimalarial alkaloid from hydrangea XV Synthesis of 5-，6-，7-，and 8-derivatives with two identical substituents［J］.J Org Chem，1952，17（1）：149-156.

［2］ HESS H J，CRONIN T H，SCRIABINE A.Antihypertensive 2-amino-4（3H）-quinazolinones［J］.J Med Chem，1968，11（1）：130-136.

［3］ GODINEZ C E，ZEPEDA G，MORTKO C J，et al.Molecular crystals with moving parts：Synthesis，characterization，and crystal packing of molecular gyroscopes with methyl-substituted triptycyl frames［J］.J Org Chem，2004，69（5）：1652-1662.

［4］ RYBACKOVA M，BELOHRADSKR M，HOLY P，et al.Synthesis of highly symmetrical triptycene tetra-and hexacarboxylates［J］.Synthesis，2007（10）：1554-1558.

［5］ ZONTA C，LUCCHI O D，LINDEN A，et al.Synthesis and structure of D3h-symmetric triptycene trimaleimide［J］.Molecules，2010，15（1）：226-232.

［6］ 汪家喜，荊彬，侯曉偉，等.三蝶烯-2，3，6，7-四甲酸二酐的合成與表征［J］.華僑大學學報：自然科學版，2010，31（6）：645-648.

［7］ MARVEL C S，HIERS G S.Isatin［J］.Organic Syntheses，1941（1）：327.

［8］ 韓爽，李東風，吳叢梅，等.吲哚喹唑啉衍生物的合成與表征［J］.化學試劑，2011，33（10）：883-886.

［9］ 李家明，鐘國琛，石磊，等.2-氨基-5-甲基苯甲酸的新合成方法［J］.化學試劑，2005，27（1）：53，56.