陳 取，趙力挽，單風(fēng)平

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)七年制，遼寧沈陽(yáng) 110001;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)五年制，遼寧沈陽(yáng) 110001;3.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)免疫學(xué)教研室，遼寧沈陽(yáng) 110001)

蛋氨酸腦啡肽(Methionine enkephalin，MENK)是一種由5個(gè)氨基酸組成的五肽類物質(zhì)。人們?cè)趯?duì)MENK的臨床研究中發(fā)現(xiàn)了其對(duì)于神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)活性，除此之外MENK對(duì)于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)也起到了抑制作用。作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)信號(hào)分子，MENK通過(guò)結(jié)合在阿片受體(主要是δ-阿片受體)，從而對(duì)于樹(shù)突狀細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞等一系列的免疫細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用，例如提高鼠脾細(xì)胞數(shù)量的增殖以及 IL-2、IL-4、IFN-γ的分泌［1-2］。MENK的上述作用主要通過(guò)存在于細(xì)胞表面的阿片受體，激活其下游一系列的通路和蛋白激酶，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于靶細(xì)胞形態(tài)與功能的調(diào)節(jié)，而這其中又以調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC Dendritic cells，DC)的意義最為重大。樹(shù)突狀細(xì)胞是人體內(nèi)的一種抗原呈遞細(xì)胞(Antigen presenting cell，APC)，同時(shí)也是抗原呈遞能力最強(qiáng)的APC［3］。作為機(jī)體免疫應(yīng)答的重要參與者，DC對(duì)于機(jī)體免疫中B細(xì)胞與T細(xì)胞的免疫反應(yīng)至關(guān)重要。主要表現(xiàn)在DC能夠通過(guò)表達(dá)CD80與CD86等共同刺激分子，以及干擾素-α和IL-12等細(xì)胞因子，參與到B細(xì)胞與T細(xì)胞的征集、擴(kuò)增與維持。

1 蛋氨酸腦啡肽激活免疫細(xì)胞的機(jī)制

1.1 MENK與阿片受體

MENK通過(guò)與免疫細(xì)胞上的阿片受體相結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明，能夠與MENK結(jié)合的阿片受體廣泛存在于免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞中。在人、鼠的DC細(xì)胞表面存在大量的阿片受體［4-6］。MENK通過(guò)與這些細(xì)胞表面的阿片受體作用，雙向調(diào)控胞內(nèi)cAMP-蛋白激酶 A(cAMP-PKA)、Ca2+-鈣調(diào)蛋白、蛋白激酶C(PKC)的水平。這些物質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的重要組成者，參與到下游基因的表達(dá)與調(diào)控。

1.2 cAMP-PKA信號(hào)通路與免疫細(xì)胞

MENK能夠下調(diào)cAMP-PKA信號(hào)通路的表達(dá)［7］，參與到DC內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，以及 DC自身的成熟與抗原提呈能力的發(fā)揮等過(guò)程中。Oliveira CJ等［8］通過(guò)研究紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)的唾液，發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)能夠發(fā)揮抑制DC中細(xì)胞因子合成的作用，而且該物質(zhì)的作用機(jī)制類似于前列腺素E2(PGE2)，即通過(guò)誘導(dǎo)DC細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA信號(hào)通路的表達(dá)，以及抑制成熟DC表達(dá)CD40而發(fā)揮作用。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)［9-11］，PGE2，cAMP-PKA 對(duì)于骨髓源性DC的抑制作用，主要是借助存在于DC細(xì)胞膜上的激酶錨定蛋白(A-kinase anchoring proteins，AKAPs)而發(fā)揮的。AKAPs主要分布在細(xì)胞膜的磷脂筏中［10］，通過(guò)使用 AKAPs的抑制性多肽，如 Ht31與 AKAP-IS，并借助測(cè)定 CD4(+)T細(xì)胞分泌的干擾素-γ來(lái)間接判斷DC細(xì)胞功能，研究人員發(fā)現(xiàn)抗原的提呈能力下降了30%～50%［9］，但其下游機(jī)制尚不清楚。此外，PGE2通過(guò)調(diào)高cAMP-PKA信號(hào)通路表達(dá)的方式［11］，最終下調(diào)了DC細(xì)胞內(nèi)IL-12等關(guān)鍵性細(xì)胞因子的分泌，起到了拮抗DC在局部炎癥中的破壞作用。綜上所述，PGE2通過(guò)一種依賴cAMP-PKA的途徑，而實(shí)現(xiàn)對(duì)下游AKAPs的調(diào)節(jié)，從而一同參與了抑制DC的抗原提呈、細(xì)胞因子分泌、以及DC本身的成熟的整個(gè)過(guò)程之中，但其具體機(jī)制尚不明確，文獻(xiàn)報(bào)道極少。而對(duì)DC使用MENK，通過(guò)抑制前述中的cAMP-PKA信號(hào)通路，有效地拮抗了前述機(jī)制對(duì)于DC的抑制作用，達(dá)到了調(diào)高DC活性的作用。

1.3 Ca2+-鈣調(diào)蛋白與免疫細(xì)胞

MENK通過(guò)激活阿片受體起到了提高Ca2+-鈣調(diào)蛋白含量的作用［7］，進(jìn)而激活了下游的Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(calcium/calmodulin-dependent protein kinase，CaMK)，而其中最為重要的一員CaMKⅡ，是一種重要的DC細(xì)胞成熟與功能的調(diào)節(jié)劑，研究人員［12-13］發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡα能夠促進(jìn)TOLL樣受體(Toll Like Receptor，TLR)激發(fā)的促炎細(xì)胞因子和IFN的表達(dá)，這一過(guò)程所表達(dá)的細(xì)胞因子包括 IL-12，IL-6，TNF-α 以及 IFN-β 等。除此之外，激活 CaMKⅡ使得 DC表達(dá) MHC-Ⅱ［14］，并上調(diào)由DC誘導(dǎo)的T細(xì)胞的增殖，以及與免疫穩(wěn)態(tài)和免疫調(diào)制有關(guān)的DC細(xì)胞的抗原提呈能力。CaMKⅡ通過(guò)影響轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后以及翻譯后這3個(gè)階段的進(jìn)行，實(shí)現(xiàn)對(duì)于MHC-Ⅱ的含量與定位到DC細(xì)胞膜的能力的調(diào)節(jié)。而這一機(jī)制與DC在炎癥中的作用調(diào)節(jié)密切相關(guān)。

此外有文獻(xiàn)報(bào)道［15］，CaMKⅣ可以作為 Toll樣受體4(TLR4)的激動(dòng)劑，激活的TLR4可以磷酸化cAMP效應(yīng)因子結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，pCREB)，進(jìn)而激活下游的Bcl－2基因，構(gòu)成一個(gè) CaMKⅣ-pCREB-Bcl-2的作用機(jī)制，而這一機(jī)制對(duì)于DC細(xì)胞的存活至關(guān)重要，消除TLR4受體的小鼠表現(xiàn)出DC數(shù)目的下降與存活時(shí)間的縮短。但該機(jī)制尚有許多細(xì)節(jié)未能闡述清楚。

1.4 蛋白激酶C與免疫細(xì)胞

MENK可以提高中性粒細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶C(PKC)的含量，使用PKC的抑制劑N-feruloylserotonin［16］，通過(guò)抑制 PKC，導(dǎo)致 MENK 對(duì)于中性粒細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用被完全封閉。Hamdorf M［17］在造血干細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，PKC對(duì)于骨髓造血干細(xì)胞的分化至關(guān)重要。在使用粒細(xì)胞集落刺激因子(MG-CSF)與白細(xì)胞介素-4(IL-4)誘導(dǎo)骨髓造血干細(xì)胞分化為DC的過(guò)程中，激活了大量的激酶，包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular-signalregulated kinase，ERK)、PKC 與兩面神激酶(Janus Kinase，JAK);其中PKCδ被發(fā)現(xiàn)可以磷酸化在骨髓造血干細(xì)胞分化為DC過(guò)程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PU.1，進(jìn)一步研究表明PKCδ在骨髓造血干細(xì)胞分化為DC的過(guò)程扮演了重要角色。

PKC在DC中作用還表現(xiàn)在對(duì)于IL-12等重要細(xì)胞因子的影響之中［18］，進(jìn)一步的研究還揭示了PKCδ(-/-)的老鼠體內(nèi)DC細(xì)胞所產(chǎn)生的IL-12p40 與 IL-12p70 的量明顯減少［19］。PKC-α 對(duì)于干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon Regulatory Factor-3，IRF-3)依賴性的IL-12p35和IL-27p28，及其下游的Toll樣受體-3(TLR-3)與Toll樣受體-4(TLR-4)的基因表達(dá)均有控制作用，這一點(diǎn)已經(jīng)在PKCα(-/-)的老鼠體內(nèi)被證實(shí)［20］。

1.5 MENK作用后免疫細(xì)胞抗腫瘤活性的變化

MENK通過(guò)與阿片受體相結(jié)合，通過(guò)前述的3條途徑，激活了大量免疫細(xì)胞的活性，而其中又以在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程扮演關(guān)鍵角色的DC的變化最為重要。Liu J等［21］通過(guò)體內(nèi)及試管內(nèi)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MENK可以促進(jìn)骨髓源性的DC的成熟。在使用MENK治療之后，骨髓源性DC細(xì)胞表面的MHC-Ⅱ類分子和主要的免疫相關(guān)分子的表達(dá)都增加了。并通過(guò)RT-PCR驗(yàn)證了MENK可以增加骨髓源性DC細(xì)胞表面的δ和κ阿片受體的表達(dá)。同時(shí)，MENK可以促進(jìn)骨髓源性DC細(xì)胞分泌高水平的促炎癥細(xì)胞因子，如IL-12p70和腫瘤壞死因子(TNF-α)。此外，早期的研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MENK作用后，小鼠脾來(lái)源的DC迅速分化成熟，其表面可高度表達(dá) MHC-Ⅱ，CD86、CD80、CD40，同時(shí)高分泌 IL-12、IL-2 與 IL-4［22-24］。激活后的 DC 在腫瘤的免疫反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵作用主要表現(xiàn)為:DC能募集和擴(kuò)增T細(xì)胞的免疫特異性，進(jìn)而通過(guò)FAS受體或釋放細(xì)胞因子的方法，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡或者壞死;同時(shí)DC細(xì)胞參與到了T細(xì)胞長(zhǎng)期免疫狀態(tài)的維持之中。

1.6 MENK的其他作用

MENK在體內(nèi)還被稱為阿片生長(zhǎng)因子(opioid growth factor，OGF)，故而阿片受體又被稱為阿片生長(zhǎng)因子受體(opioid growth factor receptor，OGFr)，夠成了一個(gè)OGF(MENK)-OGFr通路。在對(duì)自身免疫性疾病的研究中，人們發(fā)現(xiàn) OGF(MENK)-OGFr通路在T細(xì)胞中表現(xiàn)為抑制細(xì)胞的增殖過(guò)程，而且這一抑制作用有明顯的劑量依賴性［25］。但是在小鼠脾來(lái)源的DC使用常規(guī)的OGFr抑制劑納曲酮(NTX)，使用針對(duì)OGF多肽的抗體，又或者使用小干擾 RNA(siRNA)干擾OGFr的合成(包括 μ、δ，κ 等三類受體)，并不能影響OGF對(duì)于T細(xì)胞增殖的抑制作用。而使用針對(duì)p16或p21基因的siRNA，卻能夠使得OGF無(wú)法起效［25］。故有學(xué)者認(rèn)為OGF可能直接通過(guò)與p16、p21這一類周期素依賴性蛋白激酶抑制物(cyclin dependent kinase inhibitors，CDKI)相互作用，而在細(xì)胞分裂的G1期參與調(diào)節(jié)，最終抑制細(xì)胞增殖。但具體機(jī)制尚未明確。此外，在針對(duì)多發(fā)性硬化與腦脊髓炎的研究中［26］，OGF可以通過(guò)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)起到控制病情惡化的臨床作用，這從一個(gè)側(cè)面支持了OGF對(duì)于細(xì)胞增殖潛在的抑制作用。

2 MENK與腫瘤的關(guān)系

MENK可以激活免疫細(xì)胞(主要是樹(shù)突狀細(xì)胞)發(fā)揮抗腫瘤的作用，與此同時(shí)OGF-OGFr通路，也已被證明與多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，這為通過(guò)增強(qiáng)OGF-OGFr通路表達(dá)，而發(fā)揮抗腫瘤作用提供了新思路。不同于OGF與CDKI之間存在的，無(wú)法用阿片受體阻斷劑阻止的抑制細(xì)胞增殖的未知機(jī)制。在腫瘤細(xì)胞中OGF-OGFr通路的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，可以為阿片受體阻斷劑所抑制。具體表現(xiàn)為，在胰腺癌細(xì)胞中［27］，OGFOGFr通路構(gòu)成了調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制機(jī)制，OGF作為唯一一種能夠抑制癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的阿片肽類物質(zhì)，通過(guò)使用其抑制劑納曲酮可以抑制OGF的這一作用，從而證明OGF-OGFr通路抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。在鱗狀細(xì)胞癌［28］、宮頸癌［29］、肝母細(xì)胞癌［30］、肝細(xì)胞癌［31］、濾泡源性的甲狀腺癌［32］等腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了類似的作用。OGF-OGFr通路中的借助核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)對(duì)于DNA合成的抑制，DNA下降大約34% ～46%左右［32-33］，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，并抑制腫瘤血管的形成，使其失去營(yíng)養(yǎng)供給。OGFOGFr通路作為一種抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的非毒性且高效的治療方案，其臨床價(jià)值已被發(fā)現(xiàn)。

目前認(rèn)為，上述的抗腫瘤作用與OGF-OGFr通路被激活之后細(xì)胞內(nèi)DNA合成的減少有關(guān)，與CDKI等組成的調(diào)往通路的關(guān)系尚不明確［25，34］。此外咪喹莫特(imiquimod)可以通過(guò)激活OGFOGFr通路而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，但咪喹莫特本身并不是阿片受體的激動(dòng)劑或抑制劑，也不會(huì)參與到誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程中［35］。

3 展望

通過(guò)探討MENK激活免疫細(xì)胞(離不開(kāi)DC關(guān)鍵性的免疫調(diào)節(jié)作用)發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制，為腫瘤的自身免疫療法提供了有力的理論依據(jù)，并在一些與免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病的治療中具有重要臨床價(jià)值，如艾滋?。?6］、多發(fā)性硬化癥［26］和腦脊髓膜炎［26］。MENK作為一種內(nèi)源性分泌物，在不具有細(xì)胞毒性的同時(shí)，表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力，且抗腫瘤譜極寬(凡表達(dá)OGFr的腫瘤細(xì)胞均有效)。近年美國(guó)食品及藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了基于DC的抗腫瘤疫苗的研發(fā)。但是，探討如何克服腫瘤微環(huán)境對(duì)于免疫細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的抑制作用［37］，探討如何克服腫瘤細(xì)胞分泌的前列腺素 E［38］、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)［39］對(duì)于DC抗腫瘤機(jī)制的抑制作用，探討如何應(yīng)對(duì)某些特殊情況下，由DC參與的腫瘤生長(zhǎng)與免疫逃逸等一系列負(fù)面過(guò)程包括DC參與的某些延淋巴擴(kuò)散的腫瘤的穩(wěn)定［40］，以及DC通過(guò)穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞而與腫瘤細(xì)胞共同完成的腫瘤內(nèi)皮屏障的形成等過(guò)程［41］)，諸多問(wèn)題都是研究所遇到的瓶頸。綜上所述，研究MENK的激活免疫細(xì)胞抗腫瘤的活性有著重大的科學(xué)與臨床價(jià)值，但也存在諸多問(wèn)題需要深入研究。

［1］ Campbell AM，Zagon IS，McLaughlin PJ.Astrocyte proliferation is regulated by the OGF-OGFr axis in vitro and in experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.Brain Res Bull，2013，90:43-51.

［2］ Liu J，Chen W，Meng J，et al.Induction on differentiation and modulation of bone marrow progenitor of dendritic cell by methionine enkephalin(MENK)［J］.Cancer Immunol Immunother，2012，61(10):1699-1711.

［3］ Reizis B，Bunin A，Ghosh HS，et al.Plasmacytoid dendriticcells:recent progress and open questions［J］.Annual review of immunology，2011，29:163-183.

［4］ Bénard A，Boué J，Chapey E，et al.Delta opioid receptors mediate chemotaxis in bone marrow-derived dendritic cells［J］.Neuroimmunol，2008，15，197(1):21-28.

［5］ Roozendaal R，Mebius RE.Stromal cell-immune cell interactions［J］.Annu Rev Immunol，2011，29:23-43.

［6］ Bénard A，Cavaillès P，Boué J，et al.mu-Opioid receptor is induced by IL-13 within lymph nodes from patients with Sézary syndrome［J］.Invest Dermatol，2010，130(5):1337-1344.

［7］ Schillace RV，Miller CL，Carr DW.AKAPs in lipid rafts are required for optimal antigen presentation by dendritic cells［J］.Immunol Cell Biol，2011，89(5):650-658.

［8］ Oliveira CJ，Sá-Nunes A，F(xiàn)rancischetti IM，et al.Deconstructing tick saliva:non-protein molecules with potent immunomodulatory properties［J］.Biol Chem，2011，286(13):10960-10969.

［9］ Schillace RV，Miller CL，Pisenti N，et al.A-kinase anchoring in dendritic cells is required for antigen presentation［J］.PLoS One，2009，4(3):e4807.

［10］Schillace RV，Miller CL，Carr DW.AKAPs in lipid rafts are required for optimal antigen presentation by dendritic cells［J］.Immunol Cell Biol，2011，89(5):650-658.

［11］Kalim KW，Groettrup M.Prostaglandin E2 inhibits IL-23 and IL-12 production by human monocytes through down-regulation of their common p40 subunits［J］.Mol Immunol，2013，53(3):274-282.

［12］LIU X，ZHAN Z，XU L，et al.MicroRNA-148/152 impair innate response and antigen presentation of TLR-triggered dendritic cells by targeting CaMKⅡα［J］.Immunol，2010，185(12):7244-7251.

［13］Hong B，Lee SH，Song XT，et al.A super TLR agonist to improve efficacy of dendritic cell vaccine in induction of anti-HCV immunity［J］.PLoS One，2012，7(11):e48614.

［14］Herrmann TL，Agrawal RS，Connolly SF，et al.MHC Class Ⅱlevels and intracellular localization in human dendritic cells are regulated by calmodulin kinase Ⅱ［J］.Leukoc Biol，2007，82(3):686-699.

［15］Illario M，Giardino-Torchia ML，Sankar U，et al.Calmodulindependent kinase IV links Toll-like receptor 4 signaling with survival pathway of activated dendritic cells［J］.Blood，2008，111(2):723-731.

［16］Nosá R，Pere ko T，Jan inová V，et al.Naturally appearing N-feruloylserotonin isomers suppress oxidative burst of human neutrophils at the protein kinase C level［J］.Pharmacol Rep，2011，63(3):790-798.

［17］Hamdorf M，Berger A，Schüle S，et al.PKCδ-induced PU.1 phosphorylation promotes hematopoietic stem cell differentiation to dendritic cells［J］.Stem Cells，2011，29(2):297-306.

［18］Anel A，Aguiló JI，Catalán E，et al.Protein Kinase C-θ (PKC-θ)in Natural Killer Cell Function and Anti-Tumor Immunity［J］.Front Immunol，2012，3:187.

［19］ Guler R，Afshar M，Arendse B，et al.PKCδ regulates IL-12p40/p70 production by macrophages and dendritic cells，driving a type 1 healer phenotype in cutaneous leishmaniasis［J］.Immunol，2011，41(3):706-715.

［20］Johnson J，Molle C，Aksoy E，et al.A conventional protein kinase C inhibitor targeting IRF-3-dependent genes differentially regulates IL-12 family members［J］.Mol Immunol，2011，48(12-13):1484-1493.

［21］ Liu J，Chen W，Meng J，et al.Induction on differentiation and modulation of bone marrow progenitor of dendritic cell by methionine enkephalin(MENK)［J］.Cancer Immunol Immunother，2012，61(10):1699-1711.

［22］Morandi F，Chiesa S，Bocca P，et al.Tumor mRNA-transfected dendritic cells stimulate the generation of CTL that recognize neuroblastoma-associated antigens and kill tumor cells:immunotherapeutic implications［J］.Neoplasia，2006，8(10):833-842.

［23］Shan F，Xia Y，Wang N，et al.Functional modulation of the pathway between dendritic cells(DCs)and CD4+T cells by the neuropeptide:methionine enkephalin(MENK)［J］.Peptides，2011，32(5):929-937.

［24］Li W，Meng J，Li X，et al.Methionine enkephalin(MENK)improved the functions of bone marrow-derived dendritic cells(BMDCs)loaded with antigen［J］.Hum Vaccin Immunother，2012，8(9):1236-1242.

［25］Zagon IS，Donahue RN，Bonneau RH，et al.T lymphocyte proliferation is suppressed by the opioid growth factor(［Met(5)］-enkephalin)-opioid growth factorreceptor axis:implication for the treatment of autoimmune diseases［J］.Immunobiology，2011，216(5):579-590.

［26］Campbell AM，Zagon IS，McLaughlin PJ.Opioid growth factor arrests the progression of clinical disease and spinal cord pathology in established experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.Brain Res，2012，7，1472:138-148.

［27］Zagon IS，Verderame MF，Hankins J，et al.Overexpression of the opioid growth factor receptor potentiates growth inhibition in human pancreatic cancer cells［J］.Int J Oncol，2007，30(4):775-783.

［28］McLaughlin PJ，Verderame MF，Hankins JL，et al.Overexpression of the opioid growth factor receptor downregulates cell proliferation of human squamous carcinoma cells of the head and neck［J］.Int J Mol Med，2007，19(3):421-428.

［29］Donahue RN，McLaughlin PJ，Zagon IS.Under-expression of the opioid growth factor receptor promotes progression of human ovarian cancer［J］.Exp Biol Med(Maywood)，2012，237(2):167-177.

［30］ Rogosnitzky M，F(xiàn)inegold MJ，McLaughlin PJ，et al.Opioid growth factor(OGF)for hepatoblastoma:a novel non-toxic treatment［J］.Invest New Drugs，2012，30.

［31］Avella DM，Kimchi ET，Donahue RN，et al.The opioid growth factor-opioid growth factor receptor axis regulates cell proliferation of human hepatocellular cancer［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298(2):R459-466.

［32］Cheng F，McLaughlin PJ，Zagon IS.Regulation of cell proliferation by the opioid growth factor receptor is dependent on karyopherin beta and Ran for nucleocytoplasmic afficking［J］.Exp Biol Med(Maywood)，2010，235(9):1093-1101.

［33］ McLaughlin PJ，Keiper CL，Verderame MF，et al.Targeted overexpression of OGFr in epithelium of transgenic mice suppresses cell proliferation and impairs full-thickness wound closure［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2012，302(9):R1084-1090.

［34］McLaughlin PJ，Zagon IS，Park SS，et al.Growth inhibition of thyroid follicular cell-derived cancers by the opioid growth factor(OGF)-opioid growth factor receptor(OGFr)axis［J］.BMC Cancer，2009，9:369.

［35］Diego M.Avella，1 Eric T.Kimchi，1 Renee N.Donahue，et al.The opioid growth factor-opioid growth factor receptor axis regulates cell proliferation of human hepatocellular cancer［J］.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2010，298(2):R459-R466.

［36］ McLaughlin PJ，Rogosnitzky M，Zagon IS.Inhibition of DNA synthesis in mouse epidermis by topical imiquimod is dependent on opioidreceptors［J］.Exp Biol Med(Maywood)，2010，235(11):1292-1299.

［37］Radford KJ，Caminschi I.New generation of dendritic cell vaccines［J］.Hum Vaccin Immunother，2013，9(2):259-264.

［38］Oosterhoff D，Lougheed S，van de Ven R，et al.Tumor-mediated inhibition of human dendritic cell differentiation and function is consistently counteracted by combined p38 MAPK and STAT3 inhibition［J］.Oncoimmunology，2012，1(5):649-658.

［39］Ni YH，Wang ZY，Huang XF，et al.Effect of siRNA-mediated downregulation of VEGF in Tca8113 cells on the activity of monocyte-derived dendritic cells［J］.Oncol Lett，2012，13(4):885-892.

［40］Tzeng TC，Chyou S，Tian S，et al.CD11chi dendritic cells regulate the re-establishment of vascular quiescence and stabilization after immune stimulation of lymph nodes［J］.Journal of Immunology，2010，184(8):4247-4257.

［41］Cintolo JA，Datta J，Mathew SJ，et al.Dendritic cell-based vaccines:barriers and opportunities［J］.Future Oncol，2012，8(10):1273-1299.