張楠，沈愛玲

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046）

我國罕用藥有關(guān)激勵(lì)政策法規(guī)現(xiàn)狀及進(jìn)展

張楠，沈愛玲

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046）

罕見病無藥可醫(yī)的困境越來越多地被關(guān)注，而目前國內(nèi)有關(guān)罕用藥的相關(guān)政策還不完善，因此，通過從研發(fā)、審批、上市三個(gè)階段介紹我國罕用藥激勵(lì)政策，同時(shí)介紹一些國際上相對成熟的罕用藥政策，為我國罕用藥物制度的完善提供參考。

罕見??；罕用藥；激勵(lì)政策

隨著社會(huì)發(fā)展，罕見病患者無藥可醫(yī)的困境越來越多地被社會(huì)關(guān)注，目前世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)定的罕見病有5 000～6 000種，約占人類疾病種類的10%。美國、歐盟、日本等已經(jīng)制定了相關(guān)的罕用藥制度（或稱為孤兒藥法案）?，F(xiàn)就我國罕用藥有關(guān)激勵(lì)政策法規(guī)現(xiàn)狀分析如下。

1 我國罕見病定義的確定

WHO將患病數(shù)占總?cè)丝诘谋嚷试?.65‰～1‰的疾病或病變定義為罕見病癥。在美國，罕見病規(guī)定為每年患病人數(shù)少于20萬人，或多于20萬人但藥物研制和生產(chǎn)無商業(yè)回報(bào)的疾??；在日本，罕見病為每年患病人數(shù)少于5萬人的疾?。粴W盟規(guī)定的罕見病是指患病率小于0.5%的疾?。?］。

2010年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)對我國的罕見病定義達(dá)成共識(shí)，綜合國情，將罕見病定義為患病率低于五十萬分之一；在新生兒中發(fā)病率小于萬分之一的遺傳病定義為罕見遺傳病。此次學(xué)術(shù)意義上的共識(shí)，對于我國今后建立罕用藥制度有著重要的參考意義，但我國仍缺乏官方統(tǒng)一的法定定義及標(biāo)準(zhǔn)。

2 我國有關(guān)的罕用藥激勵(lì)政策

1983年，美國通過了世界上第一個(gè)罕用藥法案（ODA），主要即是對從事罕用藥開發(fā)企業(yè)的一系列激勵(lì)措施。其后，分別進(jìn)行了2次修改，擴(kuò)大了罕用藥的范圍，同時(shí)增加了有關(guān)醫(yī)用器材和食品等。隨后日本、歐盟等也相繼出臺(tái)了關(guān)于罕用藥的相關(guān)政策，雖然與美國的措施有部分差異，但其激勵(lì)開發(fā)的宗旨是一致的［2］。

ODA實(shí)施以前，市場上僅不到10種罕見病藥品，截止2009年底，已批準(zhǔn)上市的罕見病藥品有344個(gè)［3］。全美約有1 300萬潛在患者受益［4］。歐盟2000－2008年6月，授予登記571個(gè)罕用藥，批準(zhǔn)上市43個(gè)。

我國1999年的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱“辦法”）對罕見病和其治療新藥有所提及，但未解決“罕見病”定義等實(shí)際問題。2007年的“辦法”提出了對4類特殊藥品實(shí)行特殊審批，其中包括治療罕見病的新藥。2009年1月制定的《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》（以下簡稱“規(guī)定”）為4類創(chuàng)新藥品開辟了審批的優(yōu)先綠色通道。

2.1 罕用藥研發(fā)階段

2.1.1 藥物研發(fā)的指導(dǎo) 我國尚沒有針對罕用藥研發(fā)方面的激勵(lì)制度，但在針對創(chuàng)新藥物方面，2004年國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒發(fā)了《創(chuàng)新藥物研發(fā)早期介入實(shí)施計(jì)劃》，其基本內(nèi)容與美國、日本等國家對罕用藥研發(fā)中的技術(shù)指導(dǎo)類似，均是國家審批部門對研發(fā)過程中所遇到的問題給予技術(shù)性指導(dǎo)，并且這項(xiàng)指導(dǎo)無需繳費(fèi)。

與我國不同的是，國外的研發(fā)指導(dǎo)適用范圍更為廣泛，指導(dǎo)形式更豐富。

2.1.2 藥物臨床前試驗(yàn) 我國在罕用藥臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入條件上，并未有特殊規(guī)定?，F(xiàn)行的“辦法”規(guī)定，在申報(bào)單位完成全面的藥學(xué)研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)審核后，再?zèng)Q定是否準(zhǔn)予臨床研究。此要求推遲了新藥進(jìn)入臨床研究期限，進(jìn)而延長了創(chuàng)新藥物研發(fā)的周期，同時(shí)也增大了開發(fā)項(xiàng)目的成本。

FDA目前的做法是，鼓勵(lì)企業(yè)盡快開展臨床研究，縮短研發(fā)周期。對于企業(yè)提交的新藥臨床研究申請，若FDA在30 d內(nèi)沒有作出暫停臨床研究的決定，企業(yè)即可以按照提交的方案進(jìn)行臨床研究［5］。

歐洲法規(guī)在臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入條件有著獨(dú)特之處，便是允許在為期4周的動(dòng)物毒理試驗(yàn)之后，即開始進(jìn)行單次給藥的Ⅰ期臨床研究，為“是否繼續(xù)進(jìn)行該藥的開發(fā)”提供選擇依據(jù)［6］。

2.1.3 臨床試驗(yàn) 罕見病的低發(fā)病率經(jīng)常造成在臨床試驗(yàn)階段經(jīng)常找不到足夠樣本數(shù)的患者。而我國在驗(yàn)證罕用藥的療效和安全性臨床試驗(yàn)數(shù)量要求上并無例外，即遵從對一般藥物的臨床數(shù)量要求，即Ⅰ～Ⅳ期的最低標(biāo)準(zhǔn)分別為20、100、300、2 000例。

相比之下，歐洲的藥品指南明確提出，遇到某特定藥品時(shí)，對任何類型的臨床試驗(yàn)都不提絕對的條件，具體問題具體分析。對罕用藥可接受的證據(jù)的等級水平采取綜合評估的方法。支持罕用藥獲得市場準(zhǔn)入資格的研究所納入的患者少則12例，多則數(shù)百例［7］。

2.2 罕用藥審批階段

特殊審批：縮短審批時(shí)間意味著藥品可以盡快上市，盡快回收成本。目前，SFDA對下列申請可以實(shí)行特殊審批，其中即有治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥。其后的“規(guī)定”也為4類創(chuàng)新藥品開辟了審批的優(yōu)先綠色通道。

但也有學(xué)者指出，特殊審批缺少具體的實(shí)施細(xì)則，企業(yè)無章可循，影響了政策的實(shí)施效果［8］。同時(shí)，我國至今仍無自主研發(fā)的罕用藥通過特殊審批上市［9］。

歐美目前采用加快審批和“慈善治療”的臨時(shí)上市審批制度來加快罕見病患者新藥的獲得速度［10］。1994年，對比美國普通新藥23個(gè)月的審批時(shí)間，罕用藥的時(shí)間僅為10.4個(gè)月。近年來罕用藥的審批時(shí)間還在加快［11］。在日本，實(shí)施罕用藥法后的1997年，非罕用藥平均審批時(shí)間為近40個(gè)月，而罕用藥則為20.8個(gè)月［12］。

2.3 罕用藥上市階段 由于罕用藥通常面臨開發(fā)難度大，投入多，而市場需求量少的問題，于是大多數(shù)國家通過對罕用藥專利或者行政保護(hù)來提高藥物研發(fā)企業(yè)的收益，從而激勵(lì)其對罕用藥物的開發(fā)。

2.3.1 專利保護(hù) 我國的罕用藥遵從一般專利藥物保護(hù)的規(guī)定，即專利保護(hù)期限均為20年。由于我國自主研制的創(chuàng)新藥物數(shù)量較少，加上知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)淡薄，因此在依賴專利保護(hù)的罕用藥數(shù)量就更少了。

值得一提的是，包括美國、歐盟等地區(qū)，針對罕用藥制定了藥品專利延長制度，即符合特定條件的專利藥品在該專利期滿后，可以再額外獲得一定時(shí)期的專利期延長，以彌補(bǔ)藥品為獲得上市批準(zhǔn)而造成的有效專利期（從產(chǎn)品上市銷售至專利期滿）的損失［13］。這樣，美國藥品的有效專利期由原來的平均9年延長到現(xiàn)在的15年。最長延長5年專利期的藥品占全部新藥申請的9%，延長3年以上專利期的達(dá)到34%［14］。

2.3.2 行政保護(hù) 目前我國現(xiàn)存的藥品行政保護(hù)中，對罕用藥起到作用的有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)、藥品監(jiān)測期保護(hù)。而在國外相對成熟的罕用藥保護(hù)中，數(shù)據(jù)保護(hù)和市場獨(dú)占權(quán)起主要作用。

（1）數(shù)據(jù)保護(hù)：《藥品管理法實(shí)施條例》適用于所有藥物，保護(hù)期限為SFDA自批準(zhǔn)該許可之日起6年，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的6年保密期是為了保護(hù)新藥臨床實(shí)驗(yàn)展開者的各項(xiàng)投入，并且鼓勵(lì)單位開展藥物試驗(yàn)。日本藥事法也有類似規(guī)定，新藥4～6年后須接受再審查，審查其有效性和安全性。在此期間，第2家制藥企業(yè)如要申請?jiān)撍巹t必須重復(fù)所有的新藥申請研究項(xiàng)目，不能把第1家的資料作為參考［15］。而對于罕用藥，此再審查時(shí)間將會(huì)再延長，這對第一家公司顯然是有力的保護(hù)。

（2）新藥監(jiān)測期保護(hù)：設(shè)立藥品監(jiān)測期是為了了解新上市藥品的屬性，在還未完全確認(rèn)新藥安全有效性之前，SFDA拒絕其他藥物的生產(chǎn)和進(jìn)口。這也就形成了對新藥的另一種形式的保護(hù)，并且這種保護(hù)與是否是專利藥品無關(guān)。不過監(jiān)測期保護(hù)卻不是適用于所有新上市的罕用藥，我國的新藥監(jiān)測期規(guī)定中，不包括新增適應(yīng)證擴(kuò)大的藥物。

（3）罕用藥市場獨(dú)占權(quán)：罕用藥獨(dú)占制度是針對被認(rèn)定為“罕用藥”的藥品的一種特殊的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度［16］。ODA規(guī)定罕用藥被批準(zhǔn)上市后將獲得7年市場獨(dú)占期。獨(dú)占期內(nèi)FDA將不批準(zhǔn)第2個(gè)相同產(chǎn)品相同適應(yīng)證的申請，除非第2個(gè)申請的產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)表明有符合條件規(guī)定的明顯優(yōu)勢［17］。同樣在歐洲，罕用藥最大的激勵(lì)措施是可以獲得該藥物10年的市場獨(dú)占權(quán)［18］。不同的是，如果在第5年年底該罕用藥不符合罕用藥的標(biāo)準(zhǔn)，或者如果有證據(jù)證明盈利狀況足夠好而無需依賴市場排他權(quán)，那么上述市場排他權(quán)期限可以減少到6年［19］。

3 罕用藥激勵(lì)政策的思考

盡管其他國家及地區(qū)的罕用藥政策還存在不完美的地方，例如相對滯后的社會(huì)救助體系，但是其對藥物開發(fā)的激勵(lì)和扶持政策是我國可以借鑒和學(xué)習(xí)的。針對目前我國罕用藥激勵(lì)政策的現(xiàn)狀，應(yīng)該做到：（1）盡快將具有學(xué)術(shù)共識(shí)的罕見病定義，可其上升為有法定意義的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。（2）建立一系列的多方面罕用藥激勵(lì)措施。例如，給予企業(yè)研發(fā)技術(shù)援助、相應(yīng)的部分稅費(fèi)減免、放寬新藥申請?jiān)囼?yàn)標(biāo)準(zhǔn)、授予首個(gè)罕用藥市場獨(dú)占權(quán)，或參照日本做法，延長罕用藥數(shù)據(jù)保護(hù)期限等。（3）完善罕用藥特殊審批程序，將其具體明確化，增強(qiáng)操作性。（4）建立地區(qū)罕見病患者信息和罕用藥信息數(shù)據(jù)庫，給罕用藥的研發(fā)和銷售提供方便，同時(shí)也給醫(yī)生提供方便。（5）將罕用藥列入基本藥物目錄和醫(yī)療保險(xiǎn)目錄，增加罕用藥的可及性。

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1001－5213（2013）01－0063－03

張楠，女，碩士，電話：13813850979，E－mail：zhangnan2912＠sina.com

沈愛玲，女，碩士生導(dǎo)師，研究方向：民商法學(xué)

2012－05-21