章小燕，徐航 （.廣州市紅十字會醫(yī)院藥劑科，廣東廣州500；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京）

1 臨床資料

患者，男，62 歲，體 質(zhì) 量65kg，于2012 年6 月17 日 腹痛、腹脹5d，加重1d，黑便半天收住我院?；颊哂?012年6月1日行機(jī)械主動脈瓣置換、升主動脈成形術(shù)，術(shù)后服用華法林鈉片（芬蘭Orion Corporation，3mg／片，批號1444860）3 mg·qd進(jìn)行抗凝治療，并根據(jù)凝血酶原時間／國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（PT／INR）進(jìn)行華法林劑量調(diào)整，6月8日查INR 2.15，并于6月9日出院，出院后服用華法林鈉片3mg，po，qd，阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，100 mg／片），100 mg，po，qd，呋塞米片20mg，po，qd，螺內(nèi)酯片20mg，po，qd；6月12日復(fù)查INR 為2.61，電話咨詢醫(yī)師后將華法林鈉片減量為2.25mg，當(dāng)日患者出現(xiàn)腹脹、腹痛不適，未予重視。患者自發(fā)病以來，無發(fā)熱，飲食睡眠差，其他無特殊不適主訴。既往有高血壓病史，2012年5月30日查出冠心病，無胃腸道疾病史，無家族遺傳病及傳染病史。

體格檢查：T 36.5 ℃，P 87次／min，R 21次／min，BP 99／65mmHg，神志清，精神萎，重度貧血貌，皮膚黏膜未見皮疹及淤點(diǎn)、淤斑，余無特殊陽性體征。

輔助檢查：WBC 11.2×109／L，N 80.4%，Hb 80g·L－1，PLT 530×109／L；PT 45.9s，INR 3.70；Bun 23.55 mmol·L－1，Cr 188.2μmol·L－1，K＋4.2mmol·L－1，ALT 46.4 U·L－1；ECG 示竇性心律，心率86次／min；大便潛血＋＋＋；胃鏡檢查示：胃體見新鮮血跡附著，胃角近體小彎見一巨大潰瘍，表面附有一血凝塊，周邊黏膜充血水腫。

診斷：（1）上消化道出血；（2）心臟瓣膜置換術(shù)后并發(fā)癥。

治療：于2012年6月18 日行胃鏡下止血治療，停用之前服用的所有藥物，予0.9%氯化鈉注射液100mL＋注射用埃索美拉唑40mg，ivgtt，q8h；5%葡萄糖注射液500mL＋維生素B6200mg＋維生素C 2g＋氯化鉀15mL，ivgtt，qd；鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液500mL＋氯化鉀10mL，ivgtt，qd，對癥處理后，患者已無黑便，繼續(xù)其他藥物治療，出院后停用阿司匹林，繼續(xù)服用華法林抗凝治療，定期復(fù)查PT／INR，并電話咨詢醫(yī)師、藥師或到院復(fù)診進(jìn)行華法林劑量調(diào)整。

2 討論

2.1 胃潰瘍并出血的原因分析 該患者無胃腸道疾病史，于半月前行機(jī)械主動脈瓣置換，升主動脈成形術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)腹脹、腹痛、解不成形黑便而再次入院，入院診斷為胃潰瘍并出血。臨床藥師分析其發(fā)生胃潰瘍并出血的原因可能為：（1）心臟瓣膜置換手術(shù)創(chuàng)傷大，體外循環(huán)時間長、機(jī)械通氣、低心排綜合征等原因可導(dǎo)致胃腸黏膜微循環(huán)障礙，黏膜損傷，應(yīng)激性潰瘍形成，甚至引發(fā)出血［1］。（2）阿司匹林可使胃黏膜前列腺環(huán)素合成障礙，致使胃酸分泌增多，黏液和HCO3－分泌減少，臨床報道相關(guān)消化不良癥狀甚至引發(fā)消化道糜爛、出血均較為常見［2］，該患者出院后第3天（6月12日）出現(xiàn)腹脹、腹痛，食納差等胃潰瘍相關(guān)癥狀，臨床藥師懷疑患者當(dāng)日可能已形成胃潰瘍。（3）患者出院后食納差，攝入的含維生素K 的食物相應(yīng)減少，而維生素K 是體內(nèi)凝血因子激活的關(guān)鍵物質(zhì)，其缺乏將導(dǎo)致凝血功能下降，凝血酶原時間延長，INR 升高［3］。（4）Stein等［4］的研究報道，INR＞3.0時，出血事件增加，INR＞5.0出血風(fēng)險明顯增加。該患者來我院就診時復(fù)查INR 3.7，因此，其INR 升高是導(dǎo)致出血的另一誘因。結(jié)合該病例，心臟手術(shù)所致胃腸功能減退、胃黏膜損傷，術(shù)后阿司匹林和華法林雙重抗栓治療，出院后納差、腹痛癥狀未予重視，INR 明顯增高很可能是導(dǎo)致患者發(fā)生胃潰瘍并出血的主要原因。

2.2 胃潰瘍并出血的原因討論 心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后易發(fā)生血栓和栓塞，必須接受終身抗凝治療。目前國內(nèi)尚無指南，主要參考國外的指南，根據(jù)2012年第9版《美國胸科醫(yī)師協(xié)會抗栓與血栓預(yù)防的臨床實(shí)踐指南》中描述，人工機(jī)械主動脈瓣置換術(shù)后患者需長期服用抗凝藥物華法林（1B），存在動脈粥樣硬化性心血管疾病史的患者，推薦在長期華法林治療的基礎(chǔ)上加用小劑量的阿司匹林［5］。該患者半月前行機(jī)械主動脈瓣置換術(shù)，并診斷為冠心病，參考指南予術(shù)后同時服用華法林和阿司匹林，然而雙重抗栓治療出血風(fēng)險明顯增加［6－7］。另外，阿司匹林和華法林的血漿蛋白結(jié)合率均較高，二者同時使用會競爭結(jié)合血漿蛋白，從而使有生物活性的游離華法林濃度增加，導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)［3］，INR 升高，出血風(fēng)險亦增加。2011年AHA／ACCF 冠心病及其他動脈粥樣硬化血管疾病二級預(yù)防指南中提到，對于冠心病患者，如已行機(jī)械瓣置換術(shù)，不推薦聯(lián)用華法林和阿司匹林，建議單用華法林（2C）［8］，因此建議該患者出院后停用阿司匹林，單用華法林。

2.3 臨床藥師建議 對于合并冠心病的無胃腸道疾病史的心臟瓣膜置換術(shù)后患者，需聯(lián)合應(yīng)用華法林和阿司匹林雙重抗栓治療時，為減少發(fā)生消化道出血的風(fēng)險，提出以下建議：（1）藥學(xué)監(jiān)護(hù)：加強(qiáng)對此類患者胃腸功能的監(jiān)護(hù)，如詢問患者每日的飲食情況，是否有惡心、嘔吐、食納差等胃腸道反應(yīng)，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期治療；關(guān)注患者是否有牙齦出血、鼻出血、皮下紫斑、尿血等出血事件的發(fā)生，分析原因并及時處理。（2）個體化用藥指導(dǎo)：加強(qiáng)對此類患者凝血功能的監(jiān)護(hù)，包括早期增加凝血酶原時間（PT）／國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）的監(jiān)測頻度，考慮患者的飲食、合并用藥、肝功能、疾病進(jìn)展等因素對華法林藥效的影響，制定個體化用藥方案。（3）抗凝知識宣教：應(yīng)加強(qiáng)對患者及其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行與抗凝相關(guān)知識的教育，內(nèi)容包括：了解服用華法林和阿司匹林的目的和意義；不良反應(yīng)的自我監(jiān)護(hù)及處理措施；了解定期監(jiān)測PT／INR 的目的和意義；監(jiān)測PT／INR 的時間間隔，出院后每周檢測1 次，連續(xù)4次均在目標(biāo)范圍內(nèi)則視為穩(wěn)定，可改為1個月1次，如增加服用其他藥物如抗生素、鎮(zhèn)痛藥或中草藥，有出血表現(xiàn)、胃腸不適等時應(yīng)增加監(jiān)測PT／INR 的頻度；注意飲食結(jié)構(gòu)保持均衡，避免短時間內(nèi)攝取大量富含維生素K 的食物，如菠菜、胡蘿卜、動物肝臟等；并加強(qiáng)與藥師或醫(yī)師的聯(lián)系。（4）提高患者自我管理抗凝的能力：住院期間加強(qiáng)與患者的溝通，使患者參與到自身的抗凝治療中；告知患者如何觀察和處理抗凝治療所出現(xiàn)的不良反應(yīng)；給予患者播放抗凝宣傳片、發(fā)放抗凝知識手冊、進(jìn)行抗凝知識掌握程度測試，對于測試不合格者重新教育，從而提高患者自我管理抗凝的能力，保障用藥安全。

［1］ 陳光獻(xiàn)，鄭瑩，熊邁.心血管手術(shù)后消化道出血臨床分析［J］.中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)，2009，3（5）：409－412.

［2］ 陳慧，張艷，吳小盈.腸溶阿司匹林致冠心病患者上消化道出血不良反應(yīng)調(diào)查［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2010，4（8）：1277－1281.

［3］ 鄭策，梅丹.影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9（4）：256－261.

［4］ Stein PD，Alpert JS，Bussey HI，et al.Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves［J］.Chest，2001，119（1Suppl）：220－227.

［5］ Guyatt GH，.Akl EA，Crowther M，et al.Executive summary：Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis，9th ed：American college of chest physicians evidence－based clinical practice guidelines［J］.Chest，2012，141（2suppl）：7－47.

［6］ Barada K，Abdul－Baki H，El Hajj II，et al.Gastrointestinal bleeding in the setting of anticoagulation and antiplatelet［J］.Therapy J Clin Gastroenterol，2009，43（1）：5－12.

［7］ Mohler ER 3rd.Atherothrombosis－Wave goodbye to combined anticoagulation and antiplatelet therapy［J］？N Engl J Med，2009，357（3）：293－296.

［8］ Smith SCJ，Benjamin EJ，Bonow RO，et al.AHA／ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patientswith coronary and other atherosclerotic vascular disease：2011update：aguideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation［J］.Circulation，2011，124：2458－2473.