老年2 型糖尿病合并冠心病的臨床特點(diǎn)

劉平 陳群

近年來，隨著世界各國社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和居民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率及患病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)迅速上升的趨勢，根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，到2010年11 月全球糖尿病患者已經(jīng)超過3 億，且每年正以新發(fā)700 萬患者的速度迅速蔓延。冠心病是老年人最常見的疾病之一，也是2 型糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一。糖尿病老年患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)較為常見，易發(fā)生心臟不良事件。國外研究證實(shí)糖尿病患者發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性是非糖尿病患者的2 ～4 倍［1］。糖尿病患者50% ～70%死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。而在冠心病患者中，53% 合并糖尿病，24%屬于糖尿病前期［2］。可見，糖尿病與冠心病關(guān)系十分密切。本文結(jié)合近年來理論與實(shí)踐的發(fā)展，就老年糖尿病合并冠心病的發(fā)病機(jī)制、診治及相關(guān)研究作一概述。

1 糖尿病合并冠心病的發(fā)病機(jī)制

高血糖、胰島素抵抗以及伴隨的脂質(zhì)代謝異常可能是糖尿病合并冠心病的主要原因。

1.1 高血糖 高血糖可引起動(dòng)脈血管壁的膠原蛋白及脂蛋白中的載脂蛋白的非酶糖化和氧化，從而改變血管壁的物理性質(zhì)，妨礙脂質(zhì)的正常代謝。在高糖環(huán)境下，細(xì)胞內(nèi)過多的葡萄糖進(jìn)入多元醇通路代謝，生成山梨醇，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)相應(yīng)減少，進(jìn)一步加重細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激［3］。慢性高血糖使多種氨基酸糖化，最終促進(jìn)不可逆的糖基化終產(chǎn)物形成和蓄積，進(jìn)一步誘發(fā)糖尿病血管病。高血糖還可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞受損后的修復(fù)，致凝血系統(tǒng)異常及纖溶系統(tǒng)障礙，這些都可加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。

1.2 胰島素抵抗 胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下機(jī)體代償性地增加胰島素的分泌，以此維持糖代謝的正常。胰島素作為一種生長因子，能刺激動(dòng)脈壁細(xì)胞成分的生成和增殖，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化。一氧化氮(NO)是血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的一類重要的舒血管物質(zhì)，它能以自分泌或旁分泌的方式作用于胞質(zhì)上可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶(GC)，使胞質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度的蛋白激酶G(PKG)活性升高，從而產(chǎn)生以靶蛋白構(gòu)象變化為基礎(chǔ)的級聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞功能的改變。高胰島素血癥時(shí)，NO 生成減少，內(nèi)皮素-1(ET-1)增多［4］，產(chǎn)生諸如血管收縮、局部血流的改變、血小板的黏附、聚集的改變、蛋白質(zhì)的變性等一系列生物學(xué)效應(yīng)。另一方面，胰島素抵抗時(shí)，葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并引起一系列細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的過程受抑，使心肌對葡萄糖的利用大大減少，傾向于依賴脂肪酸提供ATP。脂肪氧化比糖氧化需要更多的氧，產(chǎn)生ATP 的效率比糖代謝低。當(dāng)脂肪酸代謝增強(qiáng)時(shí)，不但心肌ATP 水平減少，還使乳酸和脂肪酸中間代謝產(chǎn)物堆積，引起血管平滑肌細(xì)胞功能的改變，導(dǎo)致心肌肥大、心臟功能下降［3］。

1.3 血脂代謝紊亂 糖尿病患者往往在疾病的亞臨床期就已存在血脂異常，表現(xiàn)為血漿三酰甘油(TG)、極低密度脂蛋白(VLDL)及游離脂肪酸(FFA)水平升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平下降［5］。糖尿病患者高水平的糖基化低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可通過改變脂代謝途徑，促使泡沫細(xì)胞形成和增強(qiáng)血小板聚集功能等，促進(jìn)和加速AS 的發(fā)生。LDL-C 可以通過增加內(nèi)皮細(xì)胞對單核細(xì)胞的黏附作用而加速AS的發(fā)生，內(nèi)皮對單核細(xì)胞的黏附增加發(fā)生于脂肪紋病變且在斑塊形成后黏附更多，一旦單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮表面，立即穿入內(nèi)皮并定居于皮下吞噬修飾后的低密度脂蛋白(LDL)而變成泡沫細(xì)胞，一方面分泌細(xì)胞增殖因子導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增生，另一方面又使內(nèi)皮細(xì)胞表面過多的內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子進(jìn)一步發(fā)生黏附形成惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致AS的發(fā)生和發(fā)展。

2 老年2 型糖尿病合并冠心病的臨床特點(diǎn)

由于糖尿病性神經(jīng)病變可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部分，特別是患者的神經(jīng)末梢，傳入神經(jīng)功能障礙導(dǎo)致患者痛閾升高，造成即使發(fā)生了嚴(yán)重的大面積的心肌缺血，疼痛也較輕微而不典型，糖尿病患者并發(fā)冠心病時(shí)，冠心病的某些臨床癥狀出現(xiàn)較遲或被掩蓋，甚至有的患者沒有心絞痛癥狀，引起無痛性心肌梗死的高發(fā)生率。糖尿病患者中無痛性心肌梗死約為非糖尿病合并冠心病患者的2 倍，這類患者因?yàn)樾募」Ｋ罆r(shí)沒有明顯的胸痛而易被誤診。糖尿病合并心肌梗死后，梗死面積一般較大，易發(fā)生嚴(yán)重的心功能不全、心源性休克、心臟破裂、猝死和嚴(yán)重的心律紊亂。大量研究表明冠心病合并糖尿病患者冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈病變范圍廣，雙支及三支血管病變多，受累部位管腔狹窄程度重，同一血管多處受累，鈣化范圍大，左主干動(dòng)脈受累多，側(cè)支循環(huán)形成較少。有研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖耐量減低患者冠狀動(dòng)脈多支、多節(jié)段、彌漫性病變較非糖代謝異常患者更常見，并且病死率高、預(yù)后差［6-7］。此外，該類患者中還常合并有高血壓、高血脂、凝血異常等多種病癥并存現(xiàn)象，而且各種病癥均較難控制在理想的范圍之內(nèi)。

3 糖尿病合并冠心病的檢驗(yàn)

3.1 糖化血紅蛋白(HbA1c)HbA1c 是血紅蛋白的成分之一，是血紅蛋白在高血糖的作用下發(fā)生緩慢連續(xù)的非酶促糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。HbA1c 含量不受血糖濃度變動(dòng)的影響，可反映測定前(8 ～12 周)血糖的平均水平。UKPDS 研究［8］顯示將HbA1c 控制在＜7%，可以顯著減少微血管并發(fā)癥，并能夠一定程度減少大血管并發(fā)癥的發(fā)生。陳漢陽等［9］研究認(rèn)為經(jīng)冠脈造影結(jié)果證實(shí)冠心病患者其HbA1c 水平均高于正常對照組，且隨著病變程度的加重HbA1c 水平隨之升高。這可能與冠心病患者存在高代謝綜合征、異常糖調(diào)節(jié)有關(guān)。血清HbA1c 水平在一定程度上可反映冠脈病變的程度，受到充分的重視。

3.2 脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)

ADPN 是脂肪組織特異分泌的細(xì)胞因子，主要參與糖、脂代謝及能量調(diào)節(jié)等重要生理過程，增加胰島素敏感性，促進(jìn)糖代謝，改善胰島素抵抗;此外，它還具有保護(hù)血管內(nèi)皮，抗AS，抗炎癥反應(yīng)等積極的生理作用［10］。近10 余年研究發(fā)現(xiàn)ADPN在冠心病患者血漿中濃度降低;在合并糖代謝異常的冠心病患者中其血漿ADPN 濃度更低，且隨著糖代謝異常程度的加重而降低得更顯著;冠心病與糖代謝異常是影響血漿ADPN 濃度改變的2 個(gè)重要因素，血漿ADPN 水平顯著降低反映了上述2 種疾病狀態(tài)的疊加作用。Cao 等［11］發(fā)現(xiàn)通過干預(yù)直接增加血漿ADPN 水平，可能改善內(nèi)皮功能，并且降低糖尿病患者心血管合并癥的發(fā)生。提示ADPN 可作為冠心病的預(yù)測指標(biāo)，也是糖代謝異常程度的判斷指標(biāo)。

3.3 游離脂肪酸(FFA)和超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP) 血漿FFA 是TG 的水解產(chǎn)物，在生理狀況下FFA濃度處于較低的水平，病理性升高的FFA 具有細(xì)胞和組織毒性，且比其他血脂指標(biāo)更早更明顯地反映機(jī)體的脂代謝紊亂水平，使胰島素抗脂解，促進(jìn)脂肪酸再脂化及其與受體結(jié)合后的生物/生理效應(yīng)降低，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，它也參與細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)、激素調(diào)控等。hsCRP 是一種敏感性炎性反應(yīng)物，它作為炎癥細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)介導(dǎo)因子直接參與了動(dòng)脈硬化的病理發(fā)展過程，它能誘導(dǎo)單核細(xì)胞的組織因子表達(dá)，誘導(dǎo)補(bǔ)體活性引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。hsCRP 水平對冠心病患者的生存有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值，是冠心病的重要危險(xiǎn)因子。聯(lián)合檢測血中FFA 和hsCRP 的濃度變化［12］，可以反映糖尿病合并心血管疾病的嚴(yán)重程度，是臨床較理想的預(yù)測監(jiān)測指標(biāo)。

3.4 血清omentin-1 眾多脂肪因子或作為促進(jìn)因素或作為抑制因素參與了糖尿病相關(guān)的AS 性疾病的發(fā)生發(fā)展過程。作為脂肪因子的一種，血清omentin-1 是一種重要的血清生物學(xué)標(biāo)記物。有研究顯示在2型糖尿病合并冠心病的患者血清omentin-1 較未合并冠心病者顯著減低。主要機(jī)制:(1)血清omentin-1 能夠增加胰島素的敏感性，優(yōu)化血糖代謝，減輕高血糖對冠脈血管特別是內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用;(2)omentin-1 能夠減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥狀態(tài)進(jìn)而改善內(nèi)皮功能失調(diào)，而內(nèi)皮功能失調(diào)是冠心病發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素;(3)omentin-1 能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管舒張并降低其水平。

3.5 血清YKL-40 YKL-40 是一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，它是一種血漿糖蛋白，參與了體內(nèi)急慢性炎癥過程，由中性粒細(xì)胞、活化的巨噬細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞分泌，也稱人軟骨糖蛋白39(HC-gp39)，其血清濃度升高與冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展以及臨床不良事件發(fā)生率成正相關(guān)［13-14］。1 型和2 型糖尿病患者較非糖尿病患者血清YKL-40 水平明顯升高［15］。新近研究發(fā)現(xiàn)，在2 型糖尿病合并冠心病患者血清YKL-40 水平升高，并且提示患者冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度。因此，測定血清YKL-40 水平可作為評估冠心病合并糖尿病患者冠脈病變程度及預(yù)后的有效手段。

4 老年2 型糖尿病合并冠心病的治療

2 型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，隨著病情的進(jìn)展，血糖有逐漸升高的趨勢，控制高血糖常需要多種治療手段的聯(lián)合。生活方式干預(yù)是2 型糖尿病治療的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)始終貫穿于糖尿病的治療過程中。

4.1 一般治療 對2 型糖尿病合并冠心病患者應(yīng)在糖尿病的前期采取行為和藥物的干預(yù)方法，盡量控制體質(zhì)量，戒煙，限制飲酒，限制脂肪食品和總熱量，適當(dāng)增加體力活動(dòng)。

4.2 血糖控制 糖尿病合并冠心病是糖尿病致死的最主要原因。2010 美國糖尿病協(xié)會(huì)指出，對于發(fā)生過低血糖、高齡、心血管疾病的高?；颊撸瑥?qiáng)化降糖所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)超出了臨床獲益。UKPDS 研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化降糖的獲益主要是微血管并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病，但強(qiáng)化降糖并未明顯降低心肌梗死、猝死等大血管并發(fā)癥的發(fā)生率，亦未能顯著減少總體死亡率［8］。ACCORD 研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降糖組的總體死亡率增高，這種危險(xiǎn)超過了任何降糖可能帶來的獲益［16］。ADVANCE 研究結(jié)果顯示，對高危2 型糖尿病患者采取強(qiáng)化降糖的控制策略并不能顯著減少大血管病事件和降低死亡率［17］。

4.3 血壓的控制 糖尿病患者約半數(shù)并發(fā)高血壓，糖尿病患者的高血壓發(fā)生率是非糖尿病患者發(fā)生率的1 ～2 倍。UKPDS 研究證實(shí)，舒張壓下降10 mmHg 冠心病的危險(xiǎn)性下降15%。HOT 研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組主要心血管事件降低與目標(biāo)血壓有關(guān)，舒張壓 ＜80 mmHg 組和＜90 mmHg 組比較，舒張壓 ＜80 mmHg 組主要心血管病事件危險(xiǎn)減少一半;隨著目標(biāo)血壓水平的降低，腦卒中發(fā)生率也降低;因此，建議最佳舒張壓水平應(yīng)＜80 mmHg。JNC-7 將糖尿病伴高血壓患者列入“高危組”［18］，嚴(yán)格控制血壓＜130/80 mmHg。糖尿病患者的降壓治療首選血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，長效制劑最佳，具有明顯的降壓，延緩糖尿病腎病進(jìn)展和減少尿蛋白，保護(hù)腎功能的作用。鈣拮抗劑(CCB)降壓效果好，可減少心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，對血脂和胰島素敏感性無不良影響，推薦使用長效制劑。小劑量噻嗪類利尿劑可用于糖尿病合并高血壓者;β 受體阻滯劑適用于心肌梗死后及伴心絞痛患者，它可以通過減慢心率，減弱心肌收縮力和降低心肌耗氧，亦可與CCB 合用。但這類藥物有加重胰島素抵抗和掩蓋低血糖癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)這2 類藥物是2 型糖尿病合并冠心病患者治療的重要組成部分，它可以抑制和延緩糖尿病患者AS 的發(fā)生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管致栓致炎作用減輕，從而使心血管事件發(fā)生率明顯降低。ACEI和ARB 不但能使視網(wǎng)膜和腎臟的微血管病變減輕，而且也可以改善大血管病變的發(fā)展和預(yù)后。

4.4 血脂控制 糖尿病糖代謝紊亂的根源為脂代謝異常，因此控制糖尿病患者的血脂極為重要。美國膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療組第3 次指南(ATPⅢ)，明確規(guī)定將冠心病患者的血漿LDL-C 控制在2.6 mmol/L。降低LDL-C，首選他汀類，次選膽酸(貝特);升高HDL-C，首選行為干預(yù)，減輕體質(zhì)量，加強(qiáng)體育鍛煉，禁煙限酒，藥物可選用貝特類、他汀類;降低三酰甘油(TG)，首先是控制血糖，控制飲食，藥物首選貝特類，大劑量他汀類藥物中等有效;混合性高脂血癥，首選改善血糖控制+大劑量他汀類，次選改善血糖控制+ 他汀類或貝特類。

4.5 抗血小板治療 糖尿病患者具有更大的AS 斑塊負(fù)荷。糖尿病會(huì)使機(jī)體處于一種前炎癥狀態(tài)與前血栓狀態(tài)。這種血栓風(fēng)險(xiǎn)的原因是多方面的，包括內(nèi)皮功能不良、凝血功能受損、纖溶抑制和血小板功能受損。阿司匹林不可逆地抑制COX-1 酶，使TXA-2 合成減少，從而抑制血小板聚集。2010 版中國2型糖尿病治療指南作出了推薦［19］:心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高的2 型糖尿病患者常規(guī)應(yīng)用小劑量阿司匹林(75 ～150 mg)，中度心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者考慮應(yīng)用阿司匹林。對于急性冠脈綜合征和冠脈支架置入者，需要早期聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷。

4.6 血運(yùn)重建 經(jīng)皮穿刺冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)已廣泛用于冠心病的治療，是治療糖尿病合并冠心病的有效方法。冠心病介入治療的臨床應(yīng)用，使心絞痛及心肌梗死的治療取得了突破性的進(jìn)展，急性心肌梗死的病死率明顯降低，生存率明顯提高，但由于糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變呈多支性和彌漫性特點(diǎn)，使不少患者術(shù)后再狹窄率明顯增高，遠(yuǎn)期效果不佳。與PCI 相比較，對于糖尿病合并冠心病患者選擇CABG，雖然風(fēng)險(xiǎn)高，但遠(yuǎn)期效果略優(yōu)于PCI［20］。

4.7 生物學(xué)治療 干細(xì)胞移植是目前冠心病治療的熱點(diǎn)課題。干細(xì)胞移植是采用干細(xì)胞移植至心肌梗死區(qū)及缺血區(qū)，發(fā)揮干細(xì)胞的成肌及分泌促血管生長因子的作用，達(dá)到心肌再生和改善心肌灌注的雙重作用，將有助于改善左心室功能，提高射血分?jǐn)?shù)(EF)，減少梗死和缺血面積，有效提高患者6 min 步行距離。但干細(xì)胞移植包括開發(fā)新型干細(xì)胞資源、干細(xì)胞移植的最佳時(shí)機(jī)、移植的細(xì)胞數(shù)量和濃度、移植的最佳途徑、移植后細(xì)胞的最終命運(yùn)等問題都將依賴大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化的臨床治療研究及完善的評價(jià)體系來解決。

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