2 型糖尿病合并高血壓診斷治療新視野

樓建英

2 型糖尿病(T2DM)和高血壓是心血管疾病的主要危險因素，當這2 種疾病在同一患者體內(nèi)并存時，增加了冠心病、腦卒中、周圍血管疾病等大血管并發(fā)癥的風險以及眼底病變、腎臟病變和神經(jīng)病變等微血管并發(fā)癥的發(fā)生。資料顯示，糖尿病一旦合并高血壓，可使患者心腦血管事件的風險顯著增加(至少是單純高血壓或單純糖尿病的2倍)，并加速視網(wǎng)膜病變以及腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展，其死亡風險將增加7.2 倍［1］。因此，對于T2DM合并高血壓的患者，在降糖治療的同時還應積極關注和干預血壓，以求最大程度地降低發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險性。近年來，隨著循證醫(yī)學研究證據(jù)的不斷積累，T2DM 合并高血壓患者的血壓管理理念得到不斷更新，視野在不斷擴大，這對于進一步改善此類病人的預后將起到積極的促進作用。

1 早期診斷、盡早干預是改善患者不良預后的關鍵環(huán)節(jié)

心腦血管事件的發(fā)生，是多重危險因素綜合作用的結(jié)果。而血壓則作為啟動因素，在血管功能和結(jié)構(gòu)異常以及動脈硬化的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用。高血壓對血管壁的機械壓力和沖擊力，致使動脈內(nèi)膜較易受損，內(nèi)皮細胞防御作用破壞，動脈中層平滑肌細胞增生、纖維化，從而導致動脈硬化等血管病變及靶器官損害。毋庸置疑，早期而有效的控制血壓，將有助于降低心血管系統(tǒng)危險水平。

最近對既往高血壓患者(按通常標準收縮壓≥140 mmHg)抗高血壓治療的臨床試驗匯總分析發(fā)現(xiàn)，在已發(fā)生冠心病事件的患者中，雖然經(jīng)過積極降壓干預，但患者的長期預后無法根本改善。為改變這種局面，業(yè)內(nèi)學者呼吁應進行早期的有效干預，以防止或延緩此類患者的靶器官損害并向不良預后發(fā)展［2］。

目前，各國指南都將收縮壓≥140 mmHg，舒張壓≥90 mmHg 作為成人高血壓的診斷標準。然而，通常高血壓的診斷標準不適宜T2DM合并高血壓的診斷。根據(jù)2011 年美國糖尿病學會糖尿病醫(yī)學診斷標準［3］，建議T2DM 合并高血壓的診斷標準應為130/80 mmHg。我國中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會今年剛發(fā)布的《中國糖尿病患者血壓管理的專家共識》明確指出:糖尿病患者合并高血壓的診斷界值低于非糖尿病患者，收縮壓≥130 mmHg 或舒張壓≥80 mmHg 需擇日復測血壓，若復測收縮壓仍≥130 mmHg 或舒張壓≥80 mmHg，可確診為糖尿病合并高血壓［4］。T2DM 合并高血壓的早期診斷為患者的有效治療提供了一個黃金時機。

一旦確診為糖尿病合并高血壓，若同時已存在靶器官損害，應立即啟動藥物治療，否則可先采取生活方式干預，包括低鈉鹽攝入(每日＜6 g 氯化鈉，并增加鉀鹽的攝入)、戒煙限酒［每日酒精攝入量男性＜25 g，女性＜15 g，白酒、葡萄酒(或米酒)與啤酒的量分別＜50、100、300 ml］、控制體質(zhì)量(體質(zhì)量指數(shù)控制在18.5 ～23.9)、增加運動(每天＞30 min 體力活動，每周至少1 次有氧體育鍛煉)以及減輕精神壓力、保持心理健康等基本措施。如果3 月后血壓仍未達標，則應加用降壓藥物治療。對于不能堅持生活方式干預的病人，應盡早開始藥物治療。

2 血壓達標是抗高血壓治療的核心指標

近年來國內(nèi)外諸多醫(yī)學研究證實，血壓達標是抗高血壓治療的核心指標。然而血壓達標的現(xiàn)代理念，并非僅僅是數(shù)值上的單一維度，它還涵蓋著分層達標、和緩達標、平穩(wěn)達標、長期達標等多個維度。

2.1 分層達標 T2DM 合并高血壓患者血壓控制的最佳點究竟是多少，業(yè)內(nèi)學術觀點并未一致。2003年美國JNC-7、2007 年歐洲心臟學會高血壓治療指南、2009 年加拿大高血壓指南以及我國去年發(fā)布的2010 版《中國高血壓防治指南》均建議:T2DM 合并高血壓患者血壓控制的目標值為130/80 mmHg以內(nèi)。

然而，這個目標是否適合所有的T2DM 合并高血壓患者，仍未得到充分證實和論證。近年來，降壓治療過程中J 形曲線現(xiàn)象重新引起人們關注。迄今已有多項研究提示較低的舒張壓水平與心肌梗死密切相關。糖尿病心血管危險控制研究(ACCORD)及國際維拉帕米SR-群多普利研究(INVEST)結(jié)果提示對于糖尿病合并冠心病的老年患者強化降壓治療可增加心血管事件風險。最近發(fā)表的對37 736 例糖尿病患者的血壓控制目標進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，強化治療組(收縮壓＜135 mmHg)與常規(guī)治療組(收縮壓＜140 mmHg)相比較，腦卒中的發(fā)生率明顯降低，而嚴重不良事件發(fā)生率則呈升高趨勢［5］。

依據(jù)循證醫(yī)學結(jié)論及指南建議，筆者認為，對于T2DM 合并高血壓患者降壓治療的靶目標，不能一概而論地設定某個具體數(shù)值，而應采取因人而異的個體化、精細化管理策略。對于較為年輕的、無明顯靶器官損害及大血管病變者，應盡可能將血壓控制在＜130/80 mmHg的目標內(nèi)，以預防或延緩靶器官損害及嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。而對于老年人，一般健康狀況較差，已合并有明顯靶器官損害、冠心病或外周血管疾病者，血壓在140/90 mmHg 以內(nèi)是可以接受的。

2.2 和緩達標 中國2010 版高血壓指南明確指出:將血壓降低到目標血壓水平并非越快越好。除了高血壓急癥和高血壓亞急癥等特殊病例外，對于大多數(shù)高血壓患者，應根據(jù)病情在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)(而非數(shù)天)將血壓逐漸降至目標水平。降壓速度與幅度應以患者能夠耐受、不出現(xiàn)靶器官灌注不足為原則，由于不少個體已習慣長期高血壓狀態(tài)，如快速降壓，可能導致靶器官灌注不足甚至心血管意外。臨床上因急于追求達標而快速降壓從而引發(fā)心腦血管嚴重不良事件的教訓俯拾皆是。

2.3 平穩(wěn)達標 平穩(wěn)達標主要是指24 h 平穩(wěn)控制血壓，減少血壓變異，抑制血壓晨峰現(xiàn)象，從而降低心腦血管事件。

T2DM 合并高血壓患者動態(tài)血壓變化顯示血壓晝夜節(jié)律變化異常，主要表現(xiàn)為夜間及晨峰血壓增高。這主要可能與糖尿病高胰島素血癥直接或間接增加交感神經(jīng)的興奮性與持續(xù)性，以及糖尿病神經(jīng)病變首先表現(xiàn)為迷走神經(jīng)功能受損而致夜間迷走神經(jīng)功能下降有關。血壓晝夜節(jié)律異常，夜間血壓增高使心血管系統(tǒng)更長時間處于過重負荷狀態(tài)下，易導致和加重心血管病變的發(fā)生和發(fā)展。晨峰血壓增高則使心腦血管事件發(fā)生概率增大。有報道顯示，40%心肌梗死和29%心源性猝死發(fā)生在凌晨，此時段腦卒中的發(fā)生率是其他時段的3 ～4 倍。因此平穩(wěn)降壓和控制晨峰血壓已成為高血壓尤其是T2DM 合并高血壓患者降壓治療的新靶標?；诖祟惢颊邉討B(tài)血壓變化的特點，在治療藥物的選擇上，應避免使用短效類制劑(夜間及清晨血藥濃度不足)，而應選擇24 h 全覆蓋的長效類降壓藥物。

2.4 長期達標 大多數(shù)高血壓患者需長期甚至終生堅持治療，盡可能實現(xiàn)降壓達標，并堅持長期平穩(wěn)有效地控制血壓。對于經(jīng)治療血壓被控制并長期穩(wěn)定達一年以上者，可以考慮試探減少劑量，目的為減少藥物的可能不良反應，但以不影響療效、維持目標血壓為前提［6］。

3 綜合管理是降低心腦血管事件的重要手段

大量研究證明，心腦血管疾病是多重危險因素共同作用的結(jié)果。除了糖尿病、高血壓之外，主要還包括血脂異常、肥胖、吸煙、缺少運動、微量白蛋白尿等。研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM 合并高血壓患者常常同時存在多種危險因素，當多種危險因素并存時，其致病作用互相協(xié)同，互為因果，大大加速了心血管病變的進程。因而對糖尿病合并高血壓的患者，不僅需要合理地控糖、降壓，還應積極干預其他危險因素，同時包括控制蛋白尿，從而降低總體危險(定義為一段時間內(nèi)某人具有的各種危險因素綜合作用導致發(fā)生某類心血管事件的可能性)。新近發(fā)布的《中國心血管病預防指南》［7］，根據(jù)國內(nèi)外近年發(fā)表的有關資料，重點采用國內(nèi)的循證醫(yī)學證據(jù)將心血管病危險因素歸為3 大類:(1)主要(傳統(tǒng))危險因素;(2)潛在危險因素;(3)社會經(jīng)濟/心理行為因素(表1)。該指南對各種危險因素的定義和防治原則都作了詳盡闡述，對于我國人群心腦血管疾病防治工作將具有重要的指導意義。

4 選擇合適的降壓藥物是患者獲益的根本保證

4.1 降壓藥物的選擇 藥物降壓治療可有效預防心腦血管并發(fā)癥，控制高血壓的疾病進程。應優(yōu)先選擇每天1 次給藥有24 h 降壓作用的長效制劑。目前常用的5 大類降壓藥，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、鈣拮抗劑(CCB)、β 受體阻滯劑和利尿劑，降壓療效總體差別不大。國際降壓協(xié)作組(BPLTT)匯總分析了幾乎全部大型隨機降壓試驗的結(jié)果［8］，總體上認為常用的上述5 大類降壓藥治療高血壓患者與安慰劑比較，均可有效降壓并減少腦卒中和冠心病事件。但由于各類藥物的作用機制不同，對特定的個體而言可能有所差異。CCB 或利尿劑預防腦卒中的作用較強，β受體阻滯劑在緩解勞力性心絞痛及預防心臟突發(fā)事件方面作用更為顯著，而ACEI 或ARB 類藥物則因在循證醫(yī)學中顯示可改善血管內(nèi)皮功能、減少微量蛋白尿、延緩糖尿病患者大血管與微血管并發(fā)癥，因而在糖尿病合并高血壓患者治療中具有獨特的優(yōu)勢［9］。因此，在降壓達標的前提下，應根據(jù)病人的具體情況選擇最合適的藥物，以使患者達到最大程度獲益。

4.2 改善胰島素敏感性可能有助于提高降壓療效 臨床上一些T2DM合并高血壓患者使用＞3 種降壓藥物聯(lián)合治療仍難以血壓達標，胰島素抵抗可能是導致此類患者頑固性高血壓的重要原因之一。T2DM 患者常同時存在胰島素抵抗與繼發(fā)性高胰島素血癥，后者通過促進腎小管重吸收鈉和水，增加血容量，同時增加動脈壁平滑肌細胞內(nèi)游離鈣濃度，并激活交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及刺激動脈內(nèi)皮細胞合成與分泌內(nèi)皮素等，從而導致血管收縮及血壓升高。2012 年新發(fā)布的《中國糖尿病患者血壓管理的專家共識》推薦，聯(lián)合應用改善胰島素抵抗的降糖藥物(二甲雙胍或羅格列酮等)可協(xié)調(diào)控制血壓。最近研究證實，在高血壓伴有糖耐量受損的糖尿病高危人群中，二甲雙胍與ACEI 聯(lián)合應用其降壓效果優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥物組合［10］。二甲雙胍降血壓的機制尚不清楚，可能與改善胰島素敏感性，保護血管內(nèi)皮并提高內(nèi)皮依賴的血管舒張效應以及有效降低血糖后血管順應性改善等有關。

5 新型抗高血壓治療方法及其評價

如前所述，T2DM 合并高血壓患者常常表現(xiàn)為頑固性高血壓。在頑固性高血壓治療學領域近年亦取得了重大進展。一些新研發(fā)藥物及新型技術的出現(xiàn)，結(jié)果令人鼓舞和期待。

5.1 生物療法

5.1.1 基因療法:高血壓的家族聚集性間接證明了遺傳因素在高血壓發(fā)病機制中具有重要作用。基因治療是將正常和野生型基因插入靶細胞的染色質(zhì)基因組中，以補充缺失基因或置換致病基因的一種治療方法。在過去10 年間，基因治療取得了令人矚目的成就［11-12］，但目前尚處于動物實驗階段。

5.1.2 高血壓疫苗:Tissot 等［13］報道，采用針對AngⅡ的病毒樣疫苗(CYT006-AngQ6)治療72 例輕中度高血壓患者顯示控制血壓有效。但其樣本量小，證據(jù)力度不夠。

5.2 藥物療法 隨著高血壓研究的不斷深入，新研發(fā)的新類抗高血壓藥物相繼問世，主要有:腎素抑制劑如阿利吉侖、選擇性內(nèi)皮素A 受體拮抗劑如達盧生坦、醛固酮合成酶抑制劑如LCI699 等。這些藥物有的尚處于研究階段，有的雖已進入早期臨床應用，但其有效性和安全性還有待于進一步評估。

5.3 器械輔助及介入治療

5.3.1 雷帕特降壓儀:以色列Inter Cure 公司研發(fā)生產(chǎn)的雷帕特(RESPeRATE)降壓儀通過減慢呼吸頻率，增加潮氣量，激活心肺機械感受器，反射性降低交感張力、增加迷走神經(jīng)興奮性，進而舒張血管達到降壓目的［14］。目前該研究的樣本量及觀察時間尚不能充分證明其降壓療效，還需要更多大規(guī)模的臨床研究論證。

5.3.2頸動脈竇刺激器:美國CVRx 公司研制的Rheos 高血壓治療系統(tǒng)是通過介入的方法對頸動脈壓力感受器進行電刺激，激活人體減壓反射從而降低血壓。初步研究顯示其降壓效果良好［15］。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準了一項多中心、隨機雙盲、以安慰劑作對照的Ⅲ期臨床試驗，以進一步評估其降壓效果及安全性。該臨床試驗正在進行中［16］。

5.3.3 經(jīng)皮導管腎交感神經(jīng)射頻消融術:該項技術的理論基礎是腎臟的交感神經(jīng)傳入傳出纖維分布在腎動脈壁淺表部位，通過經(jīng)皮導管介入，在腎動脈局部選擇性地損毀腎交感神經(jīng)纖維達到阻斷腎交感神經(jīng)、降低血壓的作用。由Krum等［17］首先報道及隨后一項國際多中心隨機對照研究資料均顯示對頑固性高血壓患者具有顯著的降壓療效，且未見嚴重手術或器械相關并發(fā)癥及其他不良事件［18］。但考慮到交感神經(jīng)纖維的再生和修復，手術的長期療效仍有待隨訪驗證，此外，術中釋放的能量對局部組織損傷及腎動脈結(jié)構(gòu)改變的遠期影響尚不確定。目前該項技術已在國內(nèi)多家醫(yī)院展開，值得關注。

6 結(jié)語

T2DM 與高血壓都是心血管疾病的主要危險因素。T2DM 合并高血壓患者心血管病風險更大，早期診斷并盡早干預，在控糖的同時加強對血壓的管理(分層、和緩、平穩(wěn)、長期達標)和多重危險因素的綜合管理是改善其不良預后的根本途徑。對于其中常規(guī)治療仍無法達標的頑固性高血壓患者，新型降壓療法是血壓控制的別樣手段，但鑒于此類方法尚處于研究或早期臨床應用階段，應謹慎選擇。

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