兒科用藥問題及對(duì)策分析

華北電網(wǎng)有限公司北京電力醫(yī)院（100073）朱素君 唐亞娟

兒童健康保障是關(guān)系到國(guó)家未來的大事，在我國(guó)0～14歲人口占總?cè)丝诘?6.6%[1]。但兒童藥品缺乏、兒童用藥成人化是目前世界范圍內(nèi)廣泛存在的問題，在我國(guó)兒科用藥現(xiàn)狀也同樣不容樂觀。

1 兒童生理病理特點(diǎn)

兒童是一個(gè)特殊的群體，其臟器和身體機(jī)能一直處于不斷生長(zhǎng)、成熟和完善的過程中。通常將兒童按年齡分為6期：新生兒期（0～28天）；嬰兒期（1月～1周歲）；幼兒期（1～3歲）；學(xué)齡前期（3～6歲）；學(xué)齡期（6～12歲）；青春期（12～18歲）。不同年齡段兒童的身高、體重、器官功能差別很大，對(duì)藥物的反應(yīng)和藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄與成人有很多不同。

兒童期疾病與成人也有很大差異，年齡越小，差別越大。一般來說，兒童因?yàn)樯L(zhǎng)發(fā)育的原因?qū)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求相對(duì)較成人高，但消化力低下，極易出現(xiàn)消化不良，出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，甚至脫水和酸中毒。此外兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，容易發(fā)生感染性疾病，且疾病發(fā)展迅速。因此兒科用藥，相對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病用藥、胃腸道疾病用藥和營(yíng)養(yǎng)類用藥比較多。

2 兒科用藥存在的問題

兒童特別是嬰幼兒、新生兒和早產(chǎn)兒在生理、生化、病理等方面均與成人明顯不同，因此不能將兒童簡(jiǎn)單視為成人的縮影，在疾病治療過程中不能簡(jiǎn)單的按體重或體表面積計(jì)算藥物劑量，而不考慮到藥物在兒童的安全有效性和藥效藥代動(dòng)力學(xué)方面與成人的差異。但由于種種原因的存在，很少有專門為兒童生產(chǎn)的藥品，目前兒科用藥存在諸多問題。

2.1臨床用藥信息缺乏 一般來說，兒科專用的藥物，如藥品名稱或包裝上注明“小兒”、“兒童”等字樣的藥物其兒童用藥信息相對(duì)完整，但更多的用于兒童的非兒科專用藥物其說明書中，兒童用藥信息缺乏。1973年出版的《醫(yī)生案頭參考》一書中的2000種藥品中約80%的藥品沒有兒童用藥參考信息[2]。

由于兒童用藥信息缺乏造成兒科超說明書用藥現(xiàn)象嚴(yán)重。在南非，調(diào)查結(jié)果顯示有7.5～40%成人患者超說明書用藥，而住院兒童中有近1/3存在該問題，而新生兒超說明書用藥可達(dá)90%以上[3]。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，兒科超說明用藥也同樣十分普遍。一項(xiàng)意大利醫(yī)療機(jī)構(gòu)的調(diào)查結(jié)果顯示重癥監(jiān)護(hù)病房[4]處方中36%～37%患兒存在超說明書用藥，門診處方中11%～37%患兒存在超說明書用藥。

超藥品說明書用藥在很大程度上彌補(bǔ)了兒科藥物的不足，具有一定的合理性，但同時(shí)患兒也承擔(dān)著巨大風(fēng)險(xiǎn)。臨床上有很多成人可以安全使用、但兒童不宜使用的藥物，由于使用之初沒有相關(guān)的試驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)，在兒科使用后對(duì)患兒造成不良反應(yīng)，有的不良反應(yīng)甚至是用藥之后過了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才體現(xiàn)出來。最典型的就是四環(huán)素類藥物，兒童使用這類藥物后會(huì)出現(xiàn)牙齒黃染、牙畸形。此外，如磺胺異唑能引起的新生兒核黃疸、咪達(dá)唑侖與紅霉素合用引起的患兒知覺喪失[5]。Woods等學(xué)者認(rèn)為，每年約有7萬名住院兒童經(jīng)歷藥物不良事件，而其中約有60%是可以預(yù)防的[6]。藥物不良反應(yīng)（ADR）對(duì)兒童用藥安全構(gòu)成了極大威脅，根據(jù)2006年參加國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的兒童醫(yī)院報(bào)告的相關(guān)資料顯示，兒科藥物不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)12.9%，其中新生兒可達(dá)24.4%，而成人僅6.9%[7]。兒童藥物臨床試驗(yàn)少是導(dǎo)致兒童藥物臨床使用信息缺乏的主要原因?，F(xiàn)有藥物I期臨床試驗(yàn)結(jié)果基本來自于成人數(shù)據(jù)。由于兒科開展藥物臨床研究難度大、費(fèi)用高，而后期市場(chǎng)回報(bào)少等因素的影響，藥物在兒童群體中的臨床研究還沒有得到真正廣泛的開展，這導(dǎo)致大部分上市藥物在缺乏兒童藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的情況下在廣大兒童患者群體中“試用”。

1.2藥品劑型規(guī)格不能滿足兒科需要 雖然WHO提出了“為兒童制備更好的藥物”、“量身定制兒童藥物”的口號(hào)，但兒童藥品缺乏仍是目前全世界存在的嚴(yán)峻問題。兒科臨床使用的藥品大多對(duì)兒童并不適宜，兒童使用“成人藥品”的現(xiàn)象廣泛存在。這是因?yàn)槟壳笆袌?chǎng)上的藥品很少有為兒童專門設(shè)計(jì)的劑型規(guī)格，遠(yuǎn)不能滿足從新生兒到青春期的不同年齡段兒童的用藥需求。

不同年齡段兒童可選擇不同的適用劑型。如新生兒可選用栓劑；嬰幼兒口服應(yīng)選用滴劑、糖漿劑等液體制劑；6～11歲的學(xué)齡兒童，可選擇口腔崩解劑、咀嚼片劑和包衣片。較大的膠囊劑、丸劑或片劑可能給低齡兒童造成吞咽困難及損傷，這種損傷對(duì)于年齡較小的兒童甚至可能是致命的[8]。兒童尤其是嬰幼兒不易吞服片劑，家長(zhǎng)一般將其研成細(xì)粉，加水灌服，這樣往往會(huì)損傷兒童的口腔黏膜或牙齒，甚至將藥液灌入氣管，引起咳嗽、感染等。此外，腸溶片、緩控釋制劑只能整片吞服，無法給小兒用藥。一般來說，顆粒劑、溶液劑、混懸劑等劑型兒童更適用；且大多兒童適用的劑型（如干糖漿）比普通劑型（如片劑）價(jià)格要貴很多倍，這也限制了兒童劑型的開發(fā)研究。近幾年隨著對(duì)兒科用藥的重視，兒童規(guī)格及劑型的藥品雖有所增加。浙江大學(xué)附屬兒童醫(yī)院1991年曾對(duì)本院618種庫(kù)存藥品進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童品規(guī)的藥品有36種，占總數(shù)的5.8%。15年后，再次對(duì)該院的1103種庫(kù)存藥品進(jìn)行分析，調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)兒童品規(guī)藥品增加達(dá)到64種，但總比率相等（5.8%），兒童劑型缺乏的現(xiàn)象并沒有隨著時(shí)間推移得到改善[9]。

美國(guó)藥典（USP）MEDMARX數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2006～2007年在造成危害的兒科用藥錯(cuò)誤中，最常見的是劑量錯(cuò)誤[10]。在兒科死亡病例中，由于濫用、超劑量和蓄積中毒等不合理用藥占55.56%[11]。這些現(xiàn)象均暴露兒科用藥中存在的嚴(yán)重劑量問題。兒科用藥劑量必須根據(jù)患兒體重或體表面積精確計(jì)算，但沒有藥物有滿足各個(gè)年齡段兒童使用的不同規(guī)格，因此兒科分劑量使用藥物十分廣泛，但分劑量使用就存在很大的劑量準(zhǔn)確性問題。有人曾對(duì)手工拆分藥品的準(zhǔn)確性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果有近半數(shù)以上劑量分割不合格[12]。而茶堿、苯巴比妥、卡馬西平等治療窗窄的藥物，若分劑量不準(zhǔn)確可能會(huì)導(dǎo)致血藥濃度波動(dòng)較大，甚至中毒。此外，拆分藥物使用還存在其他諸多不安全因素。首先因拆分使藥物穩(wěn)定性下降，如阿莫西林克拉維酸鉀分散片，克拉維酸鉀的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，受潮或受熱都能加速它們降解，不按生產(chǎn)規(guī)格用藥，剩余的藥物因藥物儲(chǔ)藏條件的改變而變質(zhì)。其次，如緩釋劑、控釋劑和腸溶制劑等劑型不能分割后服用，否則既影響了藥物的吸收、利用，用量也不確切，也易因服藥過量而引起不良反應(yīng)。兒科經(jīng)常有些藥低齡兒童只能服用1/4片甚至1/8片（如螺內(nèi)酯片、氫氯噻嗪片），而有些患兒家屬因?yàn)椴荒苷_理解幾分之一片的含義，如將1/4片誤服成4片，這可能造成嚴(yán)重不良后果[13]。據(jù)報(bào)道，6歲以下患兒不按生產(chǎn)規(guī)格用藥的比例占七成以上，而且隨著年齡的下降不按生產(chǎn)規(guī)格用藥的比例不斷攀升[14]。

3 促進(jìn)兒科安全合理用藥的措施

優(yōu)秀的兒科醫(yī)生除需要過硬的臨床技術(shù)外，還必須熟悉兒科用藥的藥物選擇、給藥方法、劑量計(jì)算、藥品不良反應(yīng)及兒童禁用、慎用的藥物等多方面的知識(shí)。但全方位保證兒童用藥安全還需要政府、藥企等社會(huì)各方面的共同努力。

3.1加強(qiáng)兒童藥品研發(fā)的政策扶持 政府應(yīng)在兒童藥物研發(fā)方面給予更多的政策支持。首先應(yīng)在現(xiàn)有法律的基礎(chǔ)上增加對(duì)兒童藥品上市的要求，制定相應(yīng)的法律法規(guī)要求新上市藥物進(jìn)行兒童用藥的數(shù)據(jù)補(bǔ)充，可通過專利和市場(chǎng)保護(hù)來激勵(lì)醫(yī)院和科研單位開展對(duì)于兒童藥物劑型和規(guī)格的研究，也可以采取發(fā)放貸款和獎(jiǎng)勵(lì)的方式，對(duì)研發(fā)生產(chǎn)兒童用藥的企業(yè)進(jìn)行利益驅(qū)動(dòng)，促進(jìn)廠家在兒童用藥領(lǐng)域的可持續(xù)性發(fā)展。在國(guó)家政策扶植下，科研單位與生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)攜手開發(fā)兒科藥品，努力完善現(xiàn)有藥品的兒童使用信息，為兒童藥物的臨床使用提供有效、安全的保障。

近幾年，我國(guó)在加強(qiáng)兒童藥品安全保障方面取得了不少成績(jī)。2011年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《中國(guó)兒童發(fā)展綱要（2011～2020年）》明確提出“鼓勵(lì)兒童專用藥品研發(fā)和生產(chǎn)”。同年衛(wèi)生部出臺(tái)了《關(guān)于加強(qiáng)孕產(chǎn)婦及兒童臨床用藥管理的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]112號(hào)）。更可喜的是目前我國(guó)已出版首部《中國(guó)國(guó)家處方集（兒童卷）》。

3.2加強(qiáng)兒童藥品劑型和規(guī)格的研究開發(fā)上市藥物若用于兒科，在藥物劑型、規(guī)格等方面應(yīng)有進(jìn)一步研發(fā)。目前，世界兒科藥物劑型有兩大特點(diǎn)：生產(chǎn)口服制劑替代只有注射的制劑和針對(duì)小兒喂藥困難，生產(chǎn)糖漿劑及含糖顆粒，并加入水果香料以改善口感，使患兒易于接受。對(duì)于兒科需求量大、劑量受年齡因素影響顯著的藥品，應(yīng)生產(chǎn)多種規(guī)格的產(chǎn)品，以方便臨床使用[15]。而大多藥廠因兒童藥品的研發(fā)資金投入高；生產(chǎn)工藝相對(duì)復(fù)雜、生產(chǎn)成本較高，需小批量、多批次生產(chǎn)，利潤(rùn)相對(duì)較低等因素影響不愿意開發(fā)生產(chǎn)，這也是導(dǎo)致兒科適宜的劑型和規(guī)格的一個(gè)重要原因[16]。醫(yī)藥科研、生產(chǎn)企業(yè)及醫(yī)療單位應(yīng)從保證兒科用藥的安全有效出發(fā)，大力開發(fā)適合兒科使用的藥品。除了考慮到兒科對(duì)藥物劑型規(guī)格的特殊需要外，還應(yīng)考慮到兒童服藥的依從性，如藥物的顏色、形狀、味道等對(duì)兒童服藥的影響。

3.3加強(qiáng)兒科ADR監(jiān)測(cè) 保證用藥安全的一個(gè)重要監(jiān)管舉措就是開展ADR監(jiān)測(cè)。我國(guó)的兒童ADR監(jiān)測(cè)工作起步較晚，上世紀(jì)八十年代中期上海第一醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（現(xiàn)上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院）首次報(bào)道了我國(guó)2天～12.5歲住院患兒ADR發(fā)生率為12.9%。目前，我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)采用自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)為主，兒科藥物不良反應(yīng)上報(bào)應(yīng)受到兒科臨床的重視，同時(shí)開展兒童ADR監(jiān)測(cè)的國(guó)內(nèi)、國(guó)際間交流，以更好地保障兒童用藥安全。