CD4 + CD25 + 調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞與寄生蟲感染免疫的關(guān)系

焦玉萌，王雪梅

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞是一類具有免疫抑制性的T淋巴細(xì)胞亞群，在自身免疫疾病、移植免疫、腫瘤免疫和感染性疾病中起重要作用［1-4］。已有文獻(xiàn)報(bào)道，寄生蟲感染時(shí)，宿主的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞增殖，在調(diào)節(jié)機(jī)體免受過(guò)度免疫病理?yè)p傷的過(guò)程中發(fā)揮著一定的作用［5-6］，但是這種作用卻不利于宿主有效地清除寄生蟲。因此為了更好的認(rèn)識(shí)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞與寄生蟲感染免疫之間的關(guān)系，本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 CD4 +CD25 +調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(CD4+CD25+Regulatory T cell，CD4+CD25+Treg)是一類具有負(fù)向調(diào)控功能的細(xì)胞亞群［7］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞在人類CD4+T 細(xì)胞中約占5%～15%。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可以抑制自體反應(yīng)T 細(xì)胞和效應(yīng)T 細(xì)胞的增殖和激活［8］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可分為天然性和適應(yīng)性Treg 細(xì)胞。前者主要通過(guò)細(xì)胞間接觸發(fā)揮抑制作用，無(wú)抗原特異性和MHC 限制性;后者主要通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子如TGF-β、IL-10 等抑制CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞等細(xì)胞的活化、增殖及功能［8-10］，其抑制作用受抗原特異性的限制。CD4+CD25+Treg 高表達(dá)細(xì)胞表面分子CD25、Foxp3、GITR 和CTLA-4 等。其中Foxp3 轉(zhuǎn)錄因子為CD4+CD25+Treg 細(xì)胞特征性標(biāo)志，與CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的發(fā)育、活化及生物學(xué)功能等密切相關(guān)［11］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞還表達(dá)其他一些表面分子如CD103、CD62L、CD127 等。目前研究發(fā)現(xiàn)，CD127 也是比較有價(jià)值的特異性地檢測(cè)CD4+CD25+Treg 的表面分子標(biāo)記［12］。

CD4+CD25+Treg 細(xì)胞功能主要有兩種:免疫抑制性和免疫無(wú)能性。免疫抑制性表現(xiàn)為，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的激活具有抗原特異性，需經(jīng)TCR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激，但是一旦被激活，發(fā)揮抑制功能卻是非特異性的，無(wú)MHC 限制性［13-14］。免疫無(wú)能性表現(xiàn)為經(jīng)TCR 刺激或?qū)乖?、高濃度IL-2 單獨(dú)刺激后無(wú)反應(yīng)，即不發(fā)生增殖，也不分泌IFN-γ 或IL-2［15］。

2 CD4 +CD25 +調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染進(jìn)程中發(fā)揮的作用

寄生蟲感染宿主，蟲體本身或其分泌物、代謝產(chǎn)物等會(huì)刺激機(jī)體，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生一系列的免疫病理反應(yīng)，造成機(jī)體損傷。但是當(dāng)感染發(fā)展至慢性期時(shí)，這種病理?yè)p害卻會(huì)隨著機(jī)體CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平的升高開始好轉(zhuǎn)［16］。有報(bào)道稱日本血吸蟲感染早期調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞較少，且作用較弱，轉(zhuǎn)為慢性期時(shí)，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞數(shù)量及抑制功能均高于未感染的小鼠［17-20］。利什曼原蟲感染也已證實(shí)，機(jī)體的免疫病理?yè)p傷程度與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平高低有關(guān)，感染早期，病情加速，感染后期隨著調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平的升高炎癥反應(yīng)受到有效的控制［21］。CD4+CD25+Treg 細(xì)胞這種控制過(guò)強(qiáng)免疫反應(yīng)強(qiáng)度來(lái)保護(hù)宿主的作用，可避免機(jī)體受到嚴(yán)重的免疫病理?yè)p害，是較為有利的一面。但與此同時(shí)，這種作用卻同樣可以增加寄生蟲存活的機(jī)率，阻礙了機(jī)體有效清除病原體，此時(shí)的免疫狀態(tài)可以出現(xiàn)帶蟲免疫，伴隨免疫等。已有報(bào)道證實(shí)鞭蟲感染小鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)Treg 細(xì)胞增多，在一定程度上保護(hù)了組織病理?yè)p傷，而鞭蟲也因調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的這種免疫抑制作用得以存活下來(lái)［22］。隨著感染進(jìn)程的進(jìn)一步推進(jìn)，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的繼續(xù)作用，寄生蟲會(huì)繼續(xù)存活、蟲體會(huì)不斷繁殖、數(shù)量不斷增加、對(duì)機(jī)體的損傷也不斷增強(qiáng)，最終可能導(dǎo)致機(jī)體死亡。此時(shí)CD4+CD25+Treg 細(xì)胞在之前所表現(xiàn)出的這種免疫病理保護(hù)作用則成為對(duì)機(jī)體非常不利的一面。

3 CD4 +CD25 +調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞與寄生蟲感染治療

寄生蟲感染后CD4+CD25+Treg 細(xì)胞水平的高低是宿主不能有效清除寄生蟲的主要原因之一。因此在抗寄生蟲感染治療中，CD4+CD25+Treg 細(xì)胞扮演著較為重要的角色，清除、阻斷或降低CD4+CD25+Treg 細(xì)胞的的免疫抑制作用，是提高機(jī)體抗寄生蟲感染免疫能力的一種較為有效的免疫治療方式［23-25］。目前采用方法較多的是用抗CD25、抗CD4 或抗CTLA-4 抗體等來(lái)去除CD4+CD25+Treg 細(xì)胞，以達(dá)到增強(qiáng)抗寄生蟲感染效果的目的。已有報(bào)道證實(shí)寄生蟲感染后，去除CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可增強(qiáng)效應(yīng)性T 細(xì)胞的免疫反應(yīng)作用［23］，以CD4+CD25+Treg 活性相關(guān)的分子如CTLA-4，TGFbeta，或IL-10 為靶標(biāo)，可控制寄生蟲慢性感染［24-25］。用抗CD25 和抗GITR 的抗體結(jié)合治療同樣可有效地控制絲蟲感染［26］。瘧原蟲感染小鼠實(shí)驗(yàn)，去除調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞后，機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)，從而達(dá)到消滅瘧原蟲的治療效果［27］。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染進(jìn)程中扮演著非常重要的角色。一方面，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染后數(shù)量和功能的增加可控制寄生蟲感染誘導(dǎo)的免疫病理反應(yīng)強(qiáng)度，降低對(duì)宿主的損害程度;另一方面，如果CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞作用過(guò)強(qiáng)，宿主的免疫保護(hù)力則會(huì)受到過(guò)度的抑制，進(jìn)而不利于宿主有效的清除寄生蟲，增加寄生蟲長(zhǎng)期存活的機(jī)率，最終可導(dǎo)致宿主死亡等嚴(yán)重的后果。鑒于CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在寄生蟲感染免疫中較為復(fù)雜的作用，如何較好并適時(shí)的控制CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的數(shù)量并抑制其功能，發(fā)揮其有利的一面，減少對(duì)機(jī)體不利的一面，控制或消除寄生蟲感染，還需要進(jìn)一步深入研究。

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