阿司匹林多單元腸溶片的制備及體外溶出度考察

劉文麗 韓海嶺 韓建生

（1.上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司中央研究院 上海 201203；2.贏創(chuàng)特種化學(xué)（上海）有限公司 上海 201108）

阿司匹林在抗血小板領(lǐng)域的作用已經(jīng)被超過(guò)20萬(wàn)人參與的200多個(gè)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，是擁有最多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、最廣的適應(yīng)證和最佳成本效益比的抗血小板藥物。ESC和AHA/ACC等各國(guó)指南均將阿司匹林列為抗血小板治療的基礎(chǔ)用藥。微丸（粒）壓片技術(shù)可以使片劑在胃腸道崩解后從緩釋小單元釋放藥物。目前該工藝因其以下優(yōu)點(diǎn)，正在成為緩控釋領(lǐng)域發(fā)展的主流和方向。①服用后承載藥物的微丸能廣泛、均勻地分布在胃腸道，在胃腸表面分布面積大，從而提高生物利用度、減小或消除藥物對(duì)胃腸道的刺激[1]；②微丸在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)不受食物輸送節(jié)律、胃排空的影響；③緩控釋微丸的釋藥規(guī)律重現(xiàn)性較好。由于微丸（粒）壓片制劑在工藝上有一定的難度，故目前上市的品種還較少。本文通過(guò)阿司匹林腸溶微粒片的制備研究，以便為該項(xiàng)技術(shù)領(lǐng)域的拓展提供一定的參考。

1 儀器與試藥

SOTAX溶出儀（瑞士SOTAX公司）；高效液相色譜儀Agilent1200（安捷倫科技有限公司）；DP30A單沖壓片機(jī)（國(guó)藥龍立制藥機(jī)械公司）；GLATT GPCG2流化床（德國(guó)GLATT公司）。

阿司匹林（山東新華制藥公司，批號(hào)：09112023）；尤特奇L30D-55(贏創(chuàng)德固賽公司，批號(hào)：B120714270)；微晶纖維素（FMC公司，批號(hào)：P209820390）；檸檬酸三乙酯（蚌埠豐原醫(yī)藥科技公司，批號(hào)：110409）；單硬脂酸甘油酯（法國(guó)嘉法獅公司，批號(hào)：127339）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（FMC公司，批號(hào)：TN08820077）；硬脂酸（湖州展望藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20100901）。

2 制備方法

2.1 阿司匹林腸溶微粒的制備

稱取阿司匹林晶體粉末500 g（粒徑約20～30目）作為包衣底料。

腸溶包衣液的配制：先稱取10 g單硬脂酸甘油酯加熱熔化分散到200 g水中，加入40 g檸檬酸三乙酯，剪切攪拌使分散均勻，再稱取約667 g尤特奇L30D-55水分散體與前面配制的液體攪拌混合均勻，備用。

包衣：采用GLATT GPCG2流化床底噴包衣裝置，以阿司匹林晶體粉末為包衣底料，以上述腸溶包衣液為噴涂材料，控制進(jìn)風(fēng)量、物料溫度及噴液流速等參數(shù)進(jìn)行包衣，制備出阿司匹林腸溶微粒。包衣參數(shù)見表1。

表1 阿司匹林晶體粉末流化床包衣參數(shù)

2.2 壓片

將腸溶微粒與處方量的微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸等輔料混合均勻后壓片即得，每粒片劑重約為250 mg，直徑9 mm，硬度約（7±1 ）kg/cm2，含阿司匹林100 mg。

3 結(jié)果

3.1 溶出度的測(cè)定

采用溶出度測(cè)定法轉(zhuǎn)籃法的裝置[2]，以0.1 mol/L的鹽酸溶液900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，2 h取樣；棄去酸液，立即加入pH 6.8磷酸鹽緩沖液（0.2 mol/L）900 ml，繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)45 min取樣。采用高效液相法測(cè)定釋放量[3]，色譜柱填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠（Agilent Zorbax SB-C18），以乙腈 -四氫呋喃 -冰醋酸 -水（20：5：5：70）為流動(dòng)相，柱溫40 ℃，流速1 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為276 nm，進(jìn)樣量10 μl，理論板數(shù)按阿司匹林峰計(jì)算不低于3 000。腸溶微粒片溶出度測(cè)定結(jié)果見表2。

表2 腸溶微粒片溶出度測(cè)定

釋放度測(cè)定結(jié)果表明，制備的阿司匹林腸溶微粒片釋放度符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.2 腸溶包衣處方中增塑劑用量

腸溶包衣材料選用腸溶丙烯酸樹脂水分散體（L30D-55），增塑劑采用水不溶性的檸檬酸三乙酯。通過(guò)調(diào)整包衣液中加入的增塑劑的量來(lái)增加包衣膜的韌性，以保證壓片的過(guò)程中使包衣膜能基本完整并保持腸溶的特性。處方中阿司匹林粉末（100 g）、L30D-55（117 g）和單甘酯（2 g）保持不變，腸溶包衣聚合物增重一致（35%），設(shè)定壓片壓力使片劑硬度約為8 kg/cm2。考察檸檬酸三乙酯的加入量對(duì)阿司匹林在0.1 mol/L鹽酸溶液中2 h的溶出度影響。

結(jié)果表明，當(dāng)檸檬酸三乙酯的加入量為3.5、5.3和7.0 g時(shí)，其溶出度分別為17.75%、8.81%和4.23%?？梢娔c溶包衣處方中增塑劑用量對(duì)包衣微粒壓片后的抗酸性有顯著影響，當(dāng)增塑劑用量為干聚合物重量的20%時(shí)，片劑在酸中釋放度符合腸溶制劑抗酸要求[3]。

3.3 腸溶包衣增重

腸溶包衣時(shí)聚合物增重與抗酸效果相關(guān)，對(duì)于包衣微粒壓片工藝，包衣的聚合物增重更為關(guān)鍵，通過(guò)下面的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)篩選聚合物增重：保持除包衣聚合物增重外其余處方工藝一致，將包衣增重分別調(diào)整為20%、30%、40%、45%，保持壓片力基本一致使片劑硬度約為8 kg/cm2，片劑在0.1 mol/L的鹽酸溶液中測(cè)定的2 h的累積釋放度分別為10.2%、6.1%、3.6%和3.4%。結(jié)果表明，隨著包衣增重增加，在酸中釋放度逐漸減少，抗酸性增強(qiáng)。當(dāng)包衣增重從40%增加至45%，在酸中釋放度基本恒定，故確定包衣增重控制在40%～45%，在酸中溶出度符合腸溶制劑抗酸要求[3]。

3.4 壓片壓力與硬度

由于該片劑采用的是腸溶包衣微粒與輔料直接壓片的工藝，壓片壓力大小及硬度對(duì)包衣微粒的溶出度可能會(huì)有一定影響[4]，通過(guò)改變壓片壓力，壓制不同硬度的阿司匹林片劑，考察其溶出度（表3）。

結(jié)果顯示，改變壓片壓力，使片劑硬度控制在7～10 kg/cm2，片劑中阿司匹林在0.1 mol/L鹽酸溶液中2 h、在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中45 min的累積溶出度基本穩(wěn)定，且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度（分別為＜10%或＞70%）規(guī)定[3]，當(dāng)片劑硬度增加至13 kg/cm2，盡管在0.1 mol/L鹽酸溶液中2 h的溶出度符合規(guī)定，但在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中45 min的累積溶出度明顯減少，低于規(guī)定的限度。觀察崩解情況發(fā)現(xiàn)，硬度為13 kg/cm2的片劑崩解變慢；在溶出度試驗(yàn)終點(diǎn)，片劑沒(méi)有完全崩散開，造成溶出度降低。故片劑壓片工藝過(guò)程中，應(yīng)將硬度控制在 7～10 kg/cm2。

表3 不同硬度阿司匹林片劑的溶出度（%）

3.5 片劑處方工藝重現(xiàn)性

相同的處方工藝制備三批阿司匹林多單元腸溶片，批量約5 000片，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢測(cè)溶出度[3]，溶出度結(jié)果一致性較好，說(shuō)明處方工藝重現(xiàn)性良好（表4）。

4 討論

多單元腸溶阿司匹林片的制備過(guò)程較為簡(jiǎn)單，易于產(chǎn)業(yè)化。合理控制腸溶包衣增重、增塑劑用量和壓片壓力等因素，可以使其達(dá)到腸溶制劑有關(guān)溶出度的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[3]。試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，包衣微粒粒度分布[5]、包衣微粒與其余輔料混合均勻性、包衣微粒占總片重的比例等因素也是影響微丸片質(zhì)量的較關(guān)鍵因素，在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中會(huì)進(jìn)一步予以考察和驗(yàn)證。

表4 三批阿司匹林多單元腸溶片溶出度（%）

[1] 張媚媚, 韓珂, 吳傳斌. 微丸壓片工藝研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際藥學(xué)研究雜志, 2008, 35(2): 128-132.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典 2010年版 二部[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2010: 附錄86.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典 2010年版 二部[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2010: 385-386.

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